(19.03.2018) Einst isolierte hier Theodor Escherich erstmals E. coli-Bakterien aus dem Stuhl von Säuglingen. Heute ist das Dr. von Haunerschen Kinderspital des Klinikums der Universität München darauf spezialisiert, kleinen Patienten mit rätselhaften Krankheiten zu helfen. Unter der Leitung von Christoph Klein, Direktor der Kinderklinik und Kinderpoliklinik, werden Kinder mit seltenen Krankheiten betreut und die Ursachen ihrer Erkrankungen erforscht.
„Der Fortschritt in der Medizin ruht auf der Wissenschaft“, so Klein. Um diesem Leitmotiv zu folgen, hat er die „Care-for-Rare-Stiftung“ ins Leben gerufen. Neben der Erforschung seltener Krankheiten und der Entwicklung neuer Therapiemethoden unterstützt die Stiftung die Ausbildung von Ärzten und Wissenschaftlern, sowie bedürftige Kinder und ihre Familien.
Zusätzlich arbeitet das Team um Christoph Klein im Rahmen des internationalen Konsortiums „VEO-IBD“ daran, die Ursachen frühkindlicher chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen aufzuklären. „Bei vielen dieser schwer kranken Kinder sind die molekularen Ursachen ihrer Erkrankungen völlig ungeklärt“, bedauert Klein.
Nicht so bei einem kleinen Jungen aus Malaysia, der seit seiner Geburt an schweren Darmentzündungen und neurologischen Entwicklungsstörungen litt. Die Ärzte in seinem Heimatland konnten ihm nicht helfen. Zum Glück hörte sein betreuender Arzt von den wissenschaftlichen Aktivitäten am Dr. von Haunerschen Kinderspital und übergab seinen kleinen Patienten in die Hände von Christoph Klein.
Mit Hilfe genomischer Hochdurchsatz-Sequenzierung suchte das interdisziplinäre Team um Klein nach seltenen genetischen Veränderungen im Genom des Patienten. Nach intensiver Arbeit fanden sie Mutationen im Gen, das für das Zytokin Transforming Growth Factor-beta1 (TGF-beta1) kodiert. Damit hatten die Forscher eine bisher unbekannte Krankheit entdeckt – die Tür zur Entwicklung einer gezielten Therapie war geöffnet. Mittlerweile haben die Wissenschaftler drei Patienten mit TGF-beta1-Defizienz identifiziert.
„TGF-beta1 ist seit vielen Jahren als Wachstumsfaktor und Zytokin bekannt“, berichtet Klein. „Die Rolle von TGF-beta1 in der Embryonal- und Organentwicklung sowie seine Funktion in der Regulation von Entzündungs- und Regenerationsprozessen werden seit vielen Jahren untersucht. Dennoch sind noch zentrale Fragen offen.“ Die genetische Analyse der drei kleinen Patienten hat nun ein weiteres Puzzleteil aufgedeckt – die Bedeutung von TGF-beta1 für die Darmgesundheit und die Entwicklung des zentralen Nervensystems.
Um die Auswirkungen der TGF-beta1-Mutation zu untersuchen, führten die Forscher eine Reihe von immunologischen und biochemischen Experimenten durch. Sie stellten fest, dass die Mutationen bei ihren Patienten zu einem Aminosäureaustausch im TGF-beta1-Protein führen – jedoch nicht zum völligen Verlust des Zytokins. „Die Auswirkungen der veränderten Aminosäuresequenz sind abhängig von der Mutation und variabel, führen aber im Endeffekt zu einer Beeinträchtigung der TGF-beta1-Wirkung“, erklären die Erstautoren der Studie, Daniel Kotlarz und Benjamin Marquardt.
„Wir hoffen, dass durch die aktuelle Veröffentlichung das Bewusstsein für sehr seltene Varianten chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen erhöht wird und es gelingt, betroffene Kinder, die aktuell noch keine genetische Diagnose haben, in Zukunft rasch zu diagnostizieren“, sagt Christoph Klein. „Die molekulare Diagnose ist der erste Schritt in Richtung einer gezielten Therapie. Je mehr Kinder eine etablierte Diagnose erhalten, umso höher wird auch die Möglichkeit sein, heilende Behandlungsverfahren zu entwickeln und klinisch zu testen.“
Der kleine Patient aus Malaysia zeigt gegenwärtig einen stabilen Krankheitsverlauf. Da die genetische Ursache seiner Erkrankung geklärt ist, wird nun mit Hochdruck an einer passenden Therapie gearbeitet. Kinder mit TGF-beta1-Funktionsverlust haben dadurch ganz neue Chancen.
Doch wie könnte eine Therapie aussehen? Die Gabe eines „gesunden“ TGF-beta1-Moleküls hätte mit großer Wahrscheinlichkeit einen positiven Einfluss auf die Erkrankung. „Eine systemische Therapie mit TGF-beta1 ist allerdings angesichts der zu erwartenden Nebenwirkungen kaum ratsam“, erklärt Klein. „Ein oral verfügbarer Wirkstoff könnte möglicherweise eine Alternative darstellen.“ Die große Herausforderung dabei wird sein, TGF-beta1 im zentralen Nervensystem verfügbar zu machen.
Eva Glink