Altwerden ist kein Spaß. Alzheimer, Parkinson, Krebs und viele andere Geißeln des Menschenkörpers schlagen bevorzugt im fortgeschrittenen Alter zu. Homo sapiens hat es dabei noch vergleichsweise gut, hat er doch – zumindest im statistischen Mittel – viele Jahrzehnte Zeit, bevor ihn die Alterserscheinungen einholen.
Der afrikanische Killifisch Nothobranchius furzeri ist mit wesentlich weniger Lebenszeit gesegnet. Neurologische Ausfälle, bösartige Neubildungen und andere alterstypische Gebrechen zeigen sich bei dem kleinen Süßwasserfisch schon nach wenigen Monaten. Und auch mit bester Pflege schwimmt er nach spätestens etwa einem halben Jahr mit dem Bauch nach oben im Aquarium.
Kurz oder lang
Wieso lebt der Killifisch im Vergleich zu anderen Fischen auf der Überholspur? Und ganz generell gefragt: Wieso schenkt die Evolution den verschiedenen Wirbeltierarten unterschiedlich viele Lebensjahre; der Schildkröte etwa viel mehr als der Spitzmaus? Unter dem Stichwort „Life History Evolution“ beschäftigen sich mit diesen Fragen Forscher, zu denen auch Dario Riccardo Valenzano und sein Team am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns in Köln gehören. Sie haben sich N. furzeri als ein ungewöhnliches Modell ausgesucht. Wie es dazu kam, erzählt Valenzano im Gespräch mit Laborjournal:
„Auf den Killifisch als Modellorganismus bin ich durch Zufall gestoßen. Mein Doktorvater in Italien, Allessandro Cellerino, hatte mich zuerst auf ihn aufmerksam gemacht. Anfangs wussten wir so gut wie nichts über dieses Tier, nur Hobbyaquarianer beschäftigten sich damit. Es sind farbenfrohe, lebhafte Fische. Die Hobbyzüchter erzählten uns, dass es niemand schaffte, diesen Fisch länger als drei oder vier Monate am Leben zu halten. Wir brachten den Killifisch dann ins Labor und stellten fest, dass er tatsächlich einen ungewöhnlich schnellen Lebenszyklus hat: Wie sich herausstellte, ist er das kurzlebigste bekannte Wirbeltier!“
Wieso der Killifisch es mit seiner Entwicklung vom Ei zum geschlechtsreifen Tier so eilig hat, erschließt sich bei einem Blick auf seinen Lebensraum, kleine Tümpel in Westafrika: „Die Killifische leben in einer für Fische einzigartigen Umwelt, in der es nur ein paar Monate im Jahr Wasser gibt“, erklärt Valenzano. Wenn die Tümpel austrocknen – das geschieht in manchen Gegenden quasi jedes Jahr – überleben oft nur die speziell angepassten Eier der Fische. „Aber wenn das Wasser wieder da ist, entwickeln sie sich sehr schnell bis zur Geschlechtsreife. Sie haben ja nur ein kleines Zeitfenster, bevor ihr Lebensraum wieder austrocknet“, erläutert der Max-Planck-Forscher.
Schneller sterben
So weit, so klassisch-darwinistisch: Die harschen Umweltbedingungen erzeugen einen Selektionsdruck und im Prozess von Mutation und Selektion treten Varietäten auf, die immer besser an die Extreme angepasst sind. Tatsächlich fanden die Forscher den genetischen Fußabdruck der Selektion in bestimmten Regionen im Genom. Zum Beispiel in solchen, die Gene enthalten, welche die frühe Entwicklung steuern. Dass diese Gene in der Evolutionsgeschichte der Trockenzeit-resistenten Killifische tatsächlich unter dem Einfluss positiver Selektion standen, erkannten die Evolutionsgenetiker, indem sie DNA-Sequenzen nahe verwandter Arten und Populationen verglichen.
Aber den Max-Planck-Forschern in Köln ging es in ihrer jüngsten Arbeit ja weniger um die beschleunigte Entwicklung am Anfang des Killifischlebens. Sie wollten vielmehr wissen, wieso sie so schnell altern, krank werden und sterben – ein recht dramatischer Vorgang, wie Valenzano beschreibt: „Sie verlieren ihre Pigmente, werden langsamer, lernen schlechter, bekommen Krebs und verlieren Muskelmasse – also ein ganzes Spektrum von alterstypischen Veränderungen.“
Es könnte doch sein, dass die Selektion auf beschleunigte Entwicklung am Ende des Lebens negative Folgen hat? Etwa, weil Genvarianten, die während der Larvenentwicklung den Turbo anstellen, im späteren Leben Verfall und Degeneration beschleunigen? Doch die Analyse der Genomsequenzen von 45 westafrikanischen Killifischarten, die Erstautor Rongfeng Cui und Valenzanos Team kürzlich in Cell veröffentlichten, deutet in eine ganz andere Richtung.
Die Sequenzdaten brachten tatsächlich schon auf den ersten Blick ein interessantes Ergebnis. Die Genome der kurzlebigen Killifischarten sind durch die Bank wesentlich größer als die Genome verwandter Arten aus stabileren Gewässern. Die Ursache: „Transponierbare Elemente“ und verwandte mobile DNA-Abschnitte („Repeats“), die nicht für Gene codieren, haben sich im Genom der kurzlebigen Arten drastisch ausgebreitet beziehungsweise angesammelt und liegen in vielfachen Kopien vor.
Für ihren vergleichenden Ansatz kam den Kölnern dabei der Umstand entgegen, dass nicht alle untersuchten Killifischarten in den wassertechnisch prekären Tümpeln leben. „In der Evolutionsgeschichte der Killifische ist der Übergang zu dieser besonderen Lebensform mehrere Male unabhängig voneinander passiert“, betont der Alternsforscher. Manche nahe verwandte Arten der besonders kurzlebigen Killifische sind stinknormale Fischchen, die in dauerhaften Gewässern umherschwimmen und ein normales Fischalter erreichen.
Zufällig festgesetzt
Der Grund für die Genom-Aufblähung der Trockenzeit-Spezialisten scheint aber nicht irgendein adaptiver Vorteil zu sein, wie das Team bei genauer Analyse der Sequenzdiversität mit statistischen Methoden und Modellen herausfand. Vielmehr konnten sich die Repeat-Sequenzen und andere Mutationen in den Genomen breitmachen, weil der reinigende Effekt der Selektion nachgelassen hatte.
In freier Wildbahn sterben Killifische selten an schädlichen Mutationen, wenn sich deren Effekt erst im hohen Alter zeigt. Vielmehr gehen sie schlicht ein, weil sie nach dem Ende der Regenzeit auf dem Trockenen liegen. Nur relativ wenige Dauer-Eier überstehen die Extrembedingung und gründen die Population des nächsten Jahres. Unter dieser Voraussetzung wird der sogenannte „genetische Drift“ ein wichtiger Evolutionsfaktor: „Neue Mutationen, die keinen Anpassungswert haben, können sich in der Population festsetzen; einfach durch Zufall, weil die Selektion sie in diesen kleinen Gemeinschaften nicht effektiv entfernt.“ Und diese genetische Last führt letztlich auch zu den altersabhängigen Erscheinungen.
Denn auch in Genen, die für grundlegende Reparatur und Erhaltung des Körpers zuständig sind, wie DNA-Reparatur- oder Stoffwechselgene, treten diese lebenszeitbeschränkenden Mutationen auf, berichten die Forscher in Cell.
„Wissenschaftler suchen traditionell adaptive Erklärungen. Und in der Tat ist der Killifisch speziell an seine harte Umgebung angepasst: Die Embryonen können die Trockenzeit überstehen und entwickeln sich sehr rasch“, sagt Valenzano. Aber unter speziellen Umweltbedingungen passiert noch mehr auf genomischer Ebene, das nicht (oder zumindest nicht nur) mit positiver Selektion erklärt werden kann.
Und was hat die genetische Last des Nothobranchius furzeri mit dem menschlichen Altern zu tun – etwa mit Alzheimer, Parkinson oder Krebs? Eventuell eine ganze Menge. Denn auch in der Urgeschichte des Menschen gab es demografische Bottlenecks. Beim Vergleich von Genomdaten von Schimpansen und Menschen sind die Kölner Alternsforscher auf durchaus ähnliche Muster gestoßen, die ebenfalls auf schwächelnde Selektion in Regionen altersrelevanter Gene hindeuten könnten.
Wieso also haben wir Genvarianten, die uns im Alter krank machen und zu grauen Haaren führen? „Die klassische Erzählung ist, dass diese Varianten insgesamt gesehen vielleicht gut für uns sind, dass die Selektion sozusagen immer das Beste für uns will. Im Modellorganismus Killifisch sehen wir aber, dass diese Anpassungs-Geschichten nicht ausreichen, um unsere Beobachtungen zu erklären“, schlussfolgert Valenzano, und schlägt den großen Bogen von der trockenen Theorie zur medizinisch orientierten Alternsforschung: „Das Konzept der neutralen Evolution, das aus der japanischen Schule der Populationsgenetik stammt, ist unserer Meinung nach relevant, um Alterungsprozesse zu verstehen. Mit unserer Arbeit bauen wir eine Brücke zwischen der Alternsforschung und dieser Richtung der Populationsgenetik.“
Hans Zauner
Cui R. et al. (2019): Relaxed selection limits lifespan by increasing mutation load. Cell, 178(2):385-99
Dieser Artikel erschien zuerst in Laborjournal-Heft 10-2019.