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Ein sehr seltsames Protein

(26.10.2020) ACE2 gilt als Eintritts­pforte für SARS-CoV-2. Eigentlich aber reguliert das Protein den Blutdruck und die Amino­säuren-Aufnahme, erklärt Michael Bader.
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Im März dieses Jahres erlangte ein Protein Berühmt­heit, das zuvor in erster Linie der Community der Blut­hoch­druck- und Herz-Kreislauf­forscher bekannt war: ACE2. Selbst wer nichts mit Biologie, Protein­chemie oder Medizin am Hut hat, mag den Namen inzwischen aus Tages­themen oder heute-journal kennen. Denn das Angio­tensin-konver­tierende Enzym 2, wie es mit vollem Namen heißt, ermöglicht dem neuartigen Coronavirus den Eintritt in die Zelle. Das macht sich auch in Fach­journalen bemerkbar: Von 1991 bis 2019 listet Pubmed 555 Publikationen, in deren Titel „ACE2“ erwähnt wird. Etwa genau so viele sind es allein im Jahr 2020 – und das ist nur der Stand bis Mitte Oktober.

Michael Bader erforscht ACE2 schon seit vielen Jahren und hat das Protein als viel­seitiges Werkzeug kennen­gelernt, das noch immer ein paar Geheim­nisse birgt. Bader ist einer der meist­zitierten Nieren- und Hochdruck­forscher unseres aktuellen Rankings und leitet die Arbeits­gruppe „Molekulare Biologie von Peptid­hormonen“ am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin.

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Laborjournal: Wir hatten Sie zunächst gar nicht berück­sichtigt in unserer Publika­tionsanalyse zur Nieren- und Hochdruck­forschung. Dann haben Sie uns darauf aufmerksam gemacht, dass Ihre AG an einem Sonder­forschungsbereich (SFB 1365) zur Nieren­protektion mitwirkt und die Niere sehr wohl eines Ihrer besonderen Forschungs­interessen darstellt. Da sind Sie uns wohl irgendwie durchs Netz gerutscht.
Michael Bader: Wahrscheinlich, weil ich Hormone erforsche. Hormone kümmern sich nicht um einzelne Organe, und so falle ich oft durch alle Raster. Trotzdem sehe ich Herz-Kreislauf und die Niere als unsere Kern­kompetenz. Aus dieser Richtung kommen wir ursprünglich, weil wir mit Angiotensin angefangen haben.

Wie hängen Angiotensin, Niere und Blutdruck zusammen?
Bader: Angiotensin ist eigentlich das zentrale Hormon zur Regulation des Blutdrucks und anderer Herz-Kreislauf-Phänomene. Wenn Sie heutzutage unter Hypertonie leiden, wird Ihnen Ihr Arzt mit ziemlicher Sicherheit entweder einen ACE-Hemmer verschreiben oder einen AT1-Antagonisten. Ein ACE-Hemmer blockiert die Herstellung des Angio­tensin-Peptids. Ein AT1-Hemmer blockiert den Rezeptor, über den Angio­tensin den Blutdruck erhöht. Beide Medikamente werden meist sehr gut vertragen und senken effizient den Blutdruck. Sie verhindern auch andere schädigende Effekte, die Angio­tensin auf das Herz und auf die Niere ausüben kann. Da geht es dann um eine Wirkung direkt auf Zellen.

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Angiotensin ist ein Peptid­hormon, das aus einer Vorstufe zurecht­geschnitten wird. Dabei können auch Peptid­varianten entstehen, die den Blutdruck nicht erhöhen.
Bader: Ja. Als erstes entsteht Angio­tensinogen – und das wird dann über eine proteo­lytische Kaskade bearbeitet. Angio­tensinogen kommt aus der Leber und wird dann durch Renin aus der Niere gespalten. So entsteht zunächst Angiotensin I; das ist inaktiv und hat zehn Aminosäuren. Der klassische Weg läuft über ACE.

Wir sprechen jetzt also nicht von ACE2.
Bader: Richtig. Nicht ACE2, sondern ACE. Das ist ganz wichtig – viele Leute verwechseln die beiden! ACE kennt man schon seit fünfzig Jahren. Das macht aus dem Zehner­peptid Angiotensin I das Achter­peptid Angiotensin II. Und Angiotensin II ist, wenn Sie so wollen, das „böse“ Peptid, das den AT1-Rezeptor aktiviert und so den Blutdruck erhöht. Diesen Effekt kann man, wie gesagt, über ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten in Schranken halten. Seit ungefähr zwanzig Jahren weiß man aber, dass es da noch mehr Peptide gibt. Nämlich Angio­tensin(1-9) und Angio­tensin(1-7). Diese beiden entstehen nicht durch ACE, sondern unter anderem durch ACE2.

Und die Peptide, die ACE2 aus Angio­tensinogen herstellt, wirken anders?
Bader: Ja, Angiotensin(1-7) macht genau das Gegenteil von Angio­tensin II. Unsere Gruppe konnte 2003 zeigen, dass Angio­tensin(1-7) an Mas als Rezeptor bindet und diesen aktiviert (PNAS, 100(14): 8258-63). Über diesen Weg senkt Angio­tensin(1-7) den Blutdruck und wirkt protektiv auf die Zellen in Niere und Herz. Bis jetzt gibt es aber noch keine zuge­lassenen Medikamente, die diese parallele Schiene beeinflussen.

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Die Protease ACE2 macht aus Angiotensin I also kein Blutdruck-steigerndes, sondern ein Blutdruck-senkendes Peptid. Wie ist man darauf gestoßen, dass ACE2 so anders wirkt als ACE?
Bader: Es gibt ein Nature-Paper aus 2002, das schon nahelegt, dass in einer bestimmten Ratte mit Blut­hochdruck ein fehler­haftes ACE2 ursächlich mitver­antwortlich ist für den Phänotyp (417: 822–28). Wir haben das 2008 mit unserer Gruppe auch noch mal bestätigt und gezeigt: Wenn man diesen Ratten wieder funktio­nierendes ACE2 als Transgen zurückgibt, senkt sich der Blutdruck (Hypertension, 52(5): 967-73). Es reicht schon, ACE2 bloß in Gefäßen zu erhöhen, um eine Blutdruck­reduktion um 15 bis 20 Millimeter Queck­silbersäule zu erreichen. Das entspricht noch nicht komplett dem normalen Blutdruck, aber das war damals schon ein eindrucks­volles Ergebnis. Den endgültigen Beweis brachten erst Knockout-Mäuse ohne ACE2. Die kommen nicht aus unserer Gruppe, aber wir arbeiten heute auch mit diesen Tieren.

Im Zusammenhang mit COVID-19 hört man jetzt, dass ACE2 ja von allen möglichen Zellen exprimiert wird – zum Beispiel in der Lunge und im Gehirn. Also kann das Protein ja nicht allein für die Blutdruck­regulation da sein.
Bader: ACE2 ist wirklich ein sehr seltsames Protein. Zum einen eben, weil es in so vielen Organen exprimiert ist. Da spielen die alveolaren Typ-II-Zellen in der Lunge eine große Rolle für die Infektion mit SARS-CoV-2, doch keiner weiß so ganz genau, warum ACE2 da überhaupt vorkommt. Alles, was sonst noch an ACE2-Expression im Körper stattfindet, ist aber vielleicht gar nicht so relevant für COVID-19. Zumindest ist bislang wenig bekannt, inwiefern das Virus überhaupt Zellen im Körper befällt und im Blut auftaucht – außer vielleicht im Endstadium schwer erkrankter Patienten. Wahr­scheinlich spielen Verän­derungen des Immun- und des Koagulations­systems eine viel größere Rolle für diese Organ­schädigungen.
Dann gibt es aber noch einen ganz anderen Aspekt von ACE2: Es ist im Darm­epithel stark exprimiert, wirkt dort aber nicht als Protease. Stattdessen hilft es, einen Aminosäure-Transporter an die Ober­flächen der Zellen zu lotsen. Wenn ACE2 bei Knockout-Mäusen fehlt, fehlt also auch dieser Transporter auf den Zellen. Diese Tiere können dann bestimmte Amino­säuren wie Tryptophan nicht mehr aufnehmen. Diese Transporter-Störung ist beim Menschen als Hartnup-Krankheit bekannt. Es wird dann zum Beispiel auch zu wenig Serotonin produziert.
Und schließlich ist die Protease-Funktion nicht nur auf Angio­tensin beschränkt, sondern ACE2 schneidet noch mindestens vier weitere Peptide – zum Beispiel bestimmte Kinine, woran wir auch schon lange forschen.

Es gibt von Ihnen eine aktuelle und frei zugäng­liche kurze Übersicht zu ACE2 (Nephrologe, 2020 Jul 15; 1-4). Dort findet man auch eine Skizze des ACE2-Moleküls. Nur der N-terminale Teil ist homolog zu ACE; der „hintere“ Abschnitt hingegen sieht ganz anders aus. Erklärt das die zusätz­liche Funktion zum Lokali­sieren des Amino­säure-Transporters?
Bader: Genau. Der erste Teil ist irgendwann in der Evolution fusioniert mit einem anderen Protein namens Collectrin. Collectrin steuert genau diese Aufnahme von Amino­säuren in der Niere, indem es den Transporter an die Oberfläche der Nieren­zellen bringt. So werden dann Amino­säuren zurück­gewonnen. Im Darm hingegen gibt es kein Collectrin, und dort übernimmt ACE2 diese Funktion. Ich glaube, derzeit ist niemandem klar, warum die Evolution diesen Weg gegangen ist. Lag irgendein Vorteil darin, die Protease-Funktion und die Funktion zum Transport miteinander zu fusionieren? Oder war das einfach Zufall? Tatsächlich gibt es ein paar Hinweise darauf, dass ACE2 auch intern noch zwischen beiden Enden kommuniziert und dort Phospho­rylierungen am C-terminalen Collectrin-Teil stattfinden, wenn der N-terminale ACE2-homologe Teil Substrat bindet. Dann würden beide Enden nicht völlig unabhängig voneinander agieren. Aber das sind derzeit noch Speku­lationen. Und gerade im Zusammen­hang mit dem laufenden SFB sind noch ganz viele Fragen zu ACE2 offen, denen wir jetzt nachgehen wollen.

Das Gespräch führte Mario Rembold

Bild: Emw - Eigenes Werk, CC BY-SA 3.0 (ACE2) & David Ausserhofer/MDC (M. Bader)




Letzte Änderungen: 26.10.2020

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