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Wahrscheinlich unbedenklich

(21.12.2020) Es häufen sich Berichte über Auto­immunität nach SARS-CoV-2-Infek­tio­nen. Im Verdacht stehen Antikörper im Spenderplasma von Rekonvaleszenten.
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Was macht COVID-19 so unbe­rechen­bar? Klar, das Protein ACE2, das vom SARS-2-Virus als Türöffner miss­braucht wird, kommt in verschie­densten Zellen unter­schiedlicher Organe vor. Damit hatte man eine plausible Erklärung zur Hand, warum COVID-19 sich häufig auch jenseits der Atemwege bemerkbar macht. Das war zu Beginn der Pandemie. Schnell aber war umstritten, inwiefern das Virus tatsächlich andere Organe befällt und dort repliziert. Umso mehr geriet das Immun­system als Mittäter in den Fokus der Forscher.

Inzwischen gilt als sicher, dass das Immun­system selbst bei milden Verläufen noch monate­lang auf Trab gehalten werden kann. Dem gehen wir in einem aktuellen Hinter­grundartikel auf den Grund und stellen fest: Mehrere Fach­publikationen finden in den letzten Monaten Auto­antikörper nach SARS-CoV-2-Infektionen. Diese könnten eine mögliche Erklärung liefern für Schädi­gungen an Organen, an die das Virus direkt wahr­scheinlich nicht herankommt.

Doch gerade in jene Antikörper im Plasma genesener Patienten setzen Mediziner derzeit große Hoffnungen. Genauer: Es geht um die neutra­lisierenden Immun­globuline G (IgG), die einige Wochen nach einer Infektion in größerer Menge gebildet werden. Verabreicht man diese Antikörper rechtzeitig einem an COVID-19 erkrankten Patienten, sollte man eigentlich die Sympto­matik abmildern und schwere Verläufe verhindern können. Was aber, wenn genau solche neutrali­sierenden IgG ganz nebenher auch an körper­eigenes Gewebe binden und dort die Immun­abwehr auf den Plan rufen? Könnte Rekonva­leszenten-Plasma die COVID-19-Symptome gar verschlimmern?

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Den besten Antikörper finden

Beunruhigend liest sich in diesem Licht eine Arbeit aus Berlin: Ein Forscherteam hatte im Plasma genesener COVID-19-Patienten nach IgG gesucht, die SARS-CoV-2 möglichst gut neutra­lisieren können. Zehn Probanden spendeten Blut, und daraus gewannen die Forscher insgesamt 598 verschiedene Zellklone, die jeweils einen mono­klonalen IgG gegen das neue Corona­virus produzieren. 40 dieser Antikörper erwiesen sich als hoch­wirksam gegen SARS-CoV-2. Diese Wirksamkeit lässt sich über Neutrali­sationstests zeigen: Man schaut, ob und wie effizient ein Antikörper die Infektion menschlicher Zellen mit dem Virus verhindert. An Maus­geweben entdeckten die Berliner Wissen­schaftler aber auch, dass einige dieser neutra­lisierenden Antikörper an Gewebe aus dem Gehirn, Darm, Niere oder Herz binden. Möglicher­weise zeigen diese IgG also auch im Menschen eine Auto­immunität (Cell, 183(4): 1058–69).

„Diese Entdeckung war ein interessanter Neben­befund unserer Studie“, ordnet Erstautor Jakob Kreye die Daten ein und stellt klar: „Unsere Arbeit zielte primär darauf ab, die Antikörper zu identifizieren, die sich für eine thera­peutische Anwendung am besten eignen könnten. Dabei selektierten wir nach ihren biophysi­kalischen Eigen­schaften und wollten zusätzlich frühzeitig eine Bindung an körper­eigenem Gewebe ausschließen.“ Tatsächlich fand das Team zahlreiche stark neutrali­sierende IgG ohne messbare Bindung an säuger­typische Antigene. Und mit dem besten dieser Kandidaten wollen sie nun weiter­arbeiten, um diesen für therapeutische Zwecke zu optimieren.

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Kreye weist auf einen wichtigen Unterschied zwischen Rekonva­leszenten-Plasma und einem mono­klonalen Antikörper hin: „Mit dem Rekonva­leszenten-Plasma werden ja sehr viele Antikörper in jeweils geringen Konzen­trationen übertragen.“ Einzelne kreuzreaktive Antikörper wären dann wahr­scheinlich zu vernachlässigen. Weil jeder Spender einen individuellen Antikörper-Cocktail produziert, gibt es nicht das Rekonva­leszenten-Plasma gegen COVID-19, eine immer gleiche Qualität lässt sich nicht sicherstellen.

Anders bei einem mono­klonalen Antikörper, der sich theoretisch über lange Zeit in größeren Mengen herstellen lässt: Hier hat man einen definierten Wirkstoff in hoher Konzentration statt vieler gering konzen­trierter Antikörper mit unter­schiedlichen Eigenschaften. Aber: „Wenn ich den falschen monoklonalen Antikörper auswähle, könnte der natürlich auch mögliche Neben­wirkungen sehr potent entfalten“, so Kreye. Somit ist das genaue Wirkprofil mit allen möglichen uner­wünschten Effekten bei mono­klonalen Antikörpern besonders wichtig. Ob und inwiefern kreuzreaktive Antikörper aber für einzelne Symptome bei COVID-19 relevant sind, lasse sich allein aus dieser Publikation nicht schluss­folgern, betont Kreye: „Es gibt diese Antikörper, aber wir wissen noch nicht, welche Rolle sie spielen.

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Bekanntes Phänomen

In Berlin arbeitet Kreye am Deutschen Zentrum für Neurodege­nerative Erkrankungen (DZNE) und als Arzt in der Charité. Im normalen Arbeits­leben fernab der Pandemie interessieren ihn genau solche Immun­prozesse, die sich gegen den eigenen Organismus richten. „Eigentlich beschäftige ich mich mit Auto­antikörpern im zentralen Nervensystem“, erklärt er und bestätigt, dass man tatsächlich Erreger kenne, die die Bildung funktionell relevanter Auto­antikörper provozieren können. So löse eine Infektion mit Campylobacter-Bakterien manchmal das sogenannte Guillain-Barré-Syndrom aus. „Das ist eine neuro­logische Erkrankung, bei der es zu einer aufsteigenden Paralyse, also wenn man so will, zu einer aufsteigenden Muskel­schwäche kommt“, fasst Kreye zusammen.

Auf besagten Bakterien sitzen Moleküle, die körper­eigenen Strukturen ähneln und es wohl damit den Immun­zellen erschweren, die Eindring­linge zu erkennen. Man spricht von molekularer Mimikry. Reagiert das Immun­system dennoch auf jene Antigene, können die darauf passenden Antikörper auch an körper­eigene, in diesem Fall neuronale Strukturen binden und so die Immun­abwehr auf den Plan rufen. Für SARS-CoV-2 ist solch eine Mimikry aber bislang nicht gezeigt. Grundsätzlich seien autoreaktive Antikörper kurz nach einer Infektion nicht zwangs­läufig dramatisch, beruhigt Kreye. „Das Immunsystem entscheidet immer wieder neu, welche Antikörper erhalten bleiben, welche modifiziert und welche heraus­selektiert werden.“

Auch Thomas Kreil hält die Gabe von Rekonva­leszenten-Plasma für unbedenklich. Kreil leitet bei Takeda die Abteilung Globale Pathogen­sicherheit in Wien und hat uns bereits im Frühjahr vom Plan berichtet, aus Plasma Antikörper zu gewinnen und gegen COVID-19 einzusetzen. Takeda setzt dabei weder auf monoklonale Antikörper noch auf die Gabe von Rekonva­leszenten-Plasma. Stattdessen reichern sie Immun­globuline aus dem Plasma vieler hundert Spender an. Kreil spricht von einem „Hyper-Immun­globulin“. Auch wenn sich die exakte Zusammen­setzung dieses Cocktails über die Monate ändert, lasse sich eine gleich­bleibende Qualität halten, versichert Kreil: „Wir definieren die Wirk­mächtigkeit unseres Hyper-Immun­globulins über die Konzen­tration neutrali­sierender Antikörper. Unser Produkt muss diesbezüglich innerhalb einer engen Spannbreite liegen, und damit stellen wir sicher, dass wir reprodu­zierbar ein Medizinprodukt mit gleicher Wirk­mächtigkeit bekommen.“ Zu möglichen autoimmunen IgG erklärt Kreil, dass diese jeweils massiv verdünnt seien.

Risikoarmes Plasma

Die Plattform für die Produktion des Antikörper-Präparats existiert schon seit 15 Jahren, erklärt Kreil. Die Zulassung für Studien mit COVID-19-Patienten waren daher auch unproble­matisch, da ja ein zuvor etabliertes Medizinprodukt zum Einsatz kommen sollte. Allerdings musste erst einmal genügend Spender­plasma genesener COVID-19-Patienten zusammen­kommen. „Im Oktober haben wir den ersten Patienten mit dieser neuen Medikation behandelt“, freut sich Kreil. Einen Zwischenstand zur Wirksamkeit kennt Kreil derzeit aber noch nicht, weil die Studie doppelblind läuft.

Wären autoimmune IgG bei Plasma­spenden tatsächlich relevant, hätte das Phänomen aber bereits auffallen müssen, stellt Kreil im Hinblick auf aktuelle Publikationen zu Antikörpern gegen Interferon-1 fest (z.B. Science, 370(6515): eabd4585). Personen mit diesen Antikörpern sind wohl häufiger von schweren COVID-19-Verläufen betroffen, allerdings produzieren sie diese IgG von Geburt an. „Solche Antikörper hätten wir also im normalen Spender­plasma auch vor der Pandemie schon gehabt, und daher ist das sicherlich nicht bedeutsam für die Sicherheit dieser Präparate.“ Mit Blick in die USA merkt Kreil an: „Dort sind mittler­weile über 100.000 Transfusionen mit Rekonva­leszenten-Plasma durch­geführt worden, und bislang gibt es keinerlei Evidenz für irgendwelche auto­immunen Zwischenfälle.“

Es liegen also durchaus plausible Indizien auf dem Tisch, dass Autoimmunität vor allem im Zusammen­hang mit schweren COVID-19-Verläufen eine Rolle spielt. Beweise stehen aber noch aus. Nach den bisherigen Erkennt­nissen stellen Antikörper gegen eigene Gewebe aber wohl keine Gefahr für den Empfänger von Rekonva­leszenten-Plasma oder daraus gewonnenen Antikörper-Cocktails dar. Für Wirkstoffe aus mono­klonalen Antikörpern muss man eine mögliche Auto­immunität aber auf jeden Fall ausschließen.

Mario Rembold

Bild: Uniklinikum Jena/Rodigast




Letzte Änderungen: 21.12.2020

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