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Argosomen

von Harald Zähringer (Laborjournal-Ausgabe 06, 2002)


Ende des 19. Jahrhunderts formulierte Theodor H. Boverie, von 1893 bis 1916 Professor für Zoologie und vergleichende Anatomie an der Universität Würzburg und Mitbegründer der Chromosomentheorie der Vererbung, eine Hypothese, mit der er einen damals rätselhaften Vorgang bei der frühen Embryonalentwicklung zu erklären versuchte. Boveri beobachtete bei Versuchen mit Seeigeleiern, dass verschiedene Areale des Ei-Cytoplasmas die Entwicklung der Zellkerne in den Eiern unterschiedlich beeinflussten. "Irgendein Etwas", so seine Annahme, dessen Konzentration von einem Pol des Eis zum anderen zu- oder abnahm, musste dafür verantwortlich sein.

Diesem "Irgendein Etwas" kamen Entwicklungsbiologen, allen voran die 1995 mit dem Nobelpreis geehrten Christiane Nüsslein-Volhard und Eric Wieschaus, schon vor etwas mehr als 20 Jahren auf die Spur: Sie entdeckten so genannte Morphogene, die, wie Boverie bereits ahnte, ihre Wirkung über Konzentrationsgradienten entfalten.

So steuert das Morphogen bicoid in Drosophila-Eiern die Entwicklung des vorderen, anterioren Endes des Fliegen-Embryos. Bicoid codiert für einen Transkriptionsfaktor, dessen Konzentration vom anterioren zum posterioren Ende der Längsachse, exponentiell abnimmt. Die Bicoid-Konzentration übersteigt deshalb nur in den anterioren Bereichen der Eizelle einen Schwellenwert und kurbelt dort die Transkription des Zielgens hunchback an, welches wiederum nachgeschaltete Differenzierungssignale auslöst, die letztlich die weitere Entwicklung dieses Eiabschnittes in eine exakt definierte Richtung lenken.

Inzwischen fanden Entwicklungsbiologen einige Dutzend Morphogene, deren Gradienten den Gestaltungsprozess des Embryos während der Embryogenese organisieren. Die Gemeinde der Entwicklungsbiologen ist sich deshalb einig, dass die von Boveri mitbegründete Gradientenhypothese zutrifft und sein "Irgendein Etwas an Konzentration" Proteingradienten sind, die von den Morphogenen herrühren.

Weit weniger harmonisch verlaufen die Debatten der Entwicklungsbiologen, wenn sie erklären sollen, wie sich diese Gradienten eigentlich aufbauen. Im Falle von Bicoid ist die Sache noch ziemlich einleuchtend: Im frühen Drosophila-Embryo teilen sich zunächst nur die Zellkerne. in diesem vielkernigen Stadium, dem syncythialen Blastoderm, sind die knapp 6000 Zellkerne an der Peripherie der Zelle angeordnet und noch nicht in Plasmamembranen eingepackt. Der Bicoid-Gradient kann sich deshalb, ausgehend vom Entstehungsort von Bicoid, durch freie Diffusion innerhalb des Cytoplasmas einstellen und ungehindert bis zu den Zellkernen vordringen.

Doch wie kann sich ein morphogenetischer Gradient innerhalb eines Zellverbandes ausbilden, in dem jede Zelle von einer Membran umgeben ist, durch die Proteine kaum hindurchschlüpfen können? Diese Frage stellte sich Suzanne Eaton, Gruppenleiterin am neu-errichteten MPI für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden. Ihre Antwort veröffentlichte sie im September vergangenen Jahres in Cell (Bd. 106, S. 633): Wie einst die Argonauten der griechischen Sagenwelt den Gestaden des Schwarzen Meeres entgegen schipperten, so kreuzen offenbar auch einige Morphogene an Bord von Membranvesikeln durch den Zellverband und dringen auf diesem Weg auch in weit entfernte Zell-Gefilde vor. Eaton bezeichnete diese vagabundierenden Membranfragmente daher als Argosomen.


Sind nun Morphogene drin?

Auf die fernreisenden Vesikel stieß die gebürtige Amerikanerin in den Flügelimaginalscheiben von Drosophila-Larven. Unter dem Einfluss der Morphogene wingless und hedgehog entwickelt sich aus diesen Keimscheiben das Flügelmuster der zukünftigen Fliege. Im Embryo bestehen die Scheiben zunächst aus etwa 10 bis 60 epidermalen Zellen, die dann in der Larve zu einem Epithel aus einigen tausend Zellen heranwachsen. Während der Metamorphose differenzieren sich die Epithelzellen schließlich zu Flügelzellen.

In einem begrenzten Bereich dieses Epithels exprimierten Eatons Mitarbeiter Valentina Greco und Michael Hannus ein Green Fluorescent Protein (GFP), an das sie einen GPI-Anker angehängt hatten. Die Imaginalzellen sezernierten das GFP-GPIProtein und verankerten es über das GPI-Anhängsel in die äußere Schicht ihrer Plasmamembran. Unter dem Fluoreszenz-Mikroskop leuchtete die Oberfläche dieser Zellen deshalb hell wie eine Glühbirne. Aber auch 20 Zelldurchmesser entfernt von den Zellen, die das Grüne Fluoreszenz Protein exprimierten, fanden Greco und Hannus strahlend helle Flecken im Zellinneren. Offensichtlich waren einige GFP-GPI Proteine die Epithel-Ebene entlang gewandert, um schließlich, weit entfernt von ihrem Ausgangspunkt, in Endosomen zu enden. Eaton schließt hieraus, dass die Zellen der Imaginalscheiben ganze Membranfragmente als so genannte Exovesikel freisetzen, die sich dann auf die Reise durch das Epithel begeben.

Während sich Zellbiologen derzeit im wesentlichen für den Mechanismus der Argosomenbildung interessieren, wollen Entwicklungsbiologen natürlich wissen, ob die Argosomen nun auch tasächlich Morphogene mit an Bord haben. Bisher spricht zumindest nichts dagegen: Imaginal-Zellen, die das Morphogen wingless exprimieren, produzieren auch Argosomen, und Wingless hält sich an den gleichen Orten auf wie die Argosomen. Für den Transport der Morphogene durch Argosomen spricht ebenfalls, dass sowohl Hedghog als auch Wingless sich sehr zu Membranen hingezogen fühlen: hedgehog ist über ein Cholesterin-Molekül direkt mit Membranen verbunden und Wingless bindet speziell Proteoglykane, die einen GPI-Anker ihr eigen nennen. Dem endgültigen Beweis, dass Argosomen tatsächlich morphogenetische Gradienten erzeugen, jagen die Dresdner aber noch hinterher.



Letzte Änderungen: 20.10.2004


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