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Transcriptional Interference

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 7, 2005)


Bostoner Genetiker präsentieren einen neuen Mechanismus der Genregulation, bei dem die Transkription nicht-kodierender DNA-Sequenzen die Expression der benachbarten Genabschnitte beeinflusst.

Die Überraschung war groß, als man bei der Sequenzierung des humanen Genoms feststellte, dass von den etwa drei Billionen Basenpaaren nur klägliche 1% in Protein übersetzt werden und damit den Titel "kodierende DNA" verdienen. Der stolze Rest von 99 % bleibt für nicht-kodierende DNA übrig. Unumstößlich ist, dass Zellfunktionen und -eigenschaften hauptsächlich durch differenzielle Transkription verschiedener Gene bestimmt werden. Soll uns doch gerade die Regulation der Genexpression von den Schimpansen unterscheiden und nicht bloß die kodierenden DNA-Sequenzen. Einige essentielle regulatorische Funktionen entfallen auf die nicht-kodierenden Sequenzen wie Promotoren, Enhancer und Silencer. Sie binden Transkriptionsfaktoren und beeinflussen so die Transkriptionsrate – aktivierend oder bremsend. Die Schlüsselfiguren der Transkription, die Enzyme RNA-Polymerase I bis III, werden von Eukaryoten in ihrem Zellkern beherbergt. Polymerase II ist unter anderem für die Synthese von messengerRNA (mRNA) zuständig. Diese ergibt dann die Blaupause zur Protein-Konstruktion. Alles soweit bekannt und fast schon ein wenig langweilig.


Überproduktive Enzyme?

Die Polymerase fegt aber über weit mehr als nur die kodierenden Sequenzen hinweg und so fallen erhebliche Mengen augenscheinlich "unnützer" nicht-kodierender RNA-Abfälle an. Dabei handelt es sich aber keineswegs um das Tagwerk eines aus dem Ruder gelaufenen Kamikaze-Enzyms. Diese vermeintliche "junk-RNA" kann gebunden an Chromatin (dem Komplex aus DNA und überwiegend Histonproteinen) dessen Form und Anordnung stören und so den Zugang für die Polymerase behindern. Dass durch die verstärkte Transkription eines "unsinnigen" DNA-Abschnitts diejenige eines benachbarten Gens beeinflusst werden kann – meist durch strukturelle Wechselwirkung – ist soweit nix neues. Man kennt es schon als "transcriptional interference" aus Untersuchungen an Drosophila und Hefe.


Transkription contra Expression

Einen neuen Mechanismus der Genregulation präsentieren Joseph Martens und Fred Winston vom Department of Genetics der Harvard Medical School in Boston anhand der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae (Nature 429, S. 571). Neu an ihrem Ansatz ist, dass nicht die Struktur der Nonsense-RNA aus dem nicht-kodierenden DNA-Abschnitt die Expression des benachbarten Gens unterbindet, sondern der pure Transkriptionsvorgang an sich. Herzstück des Ganzen ist ein "intergenic promotor", der die Transkription einer RNA antreibt, die nicht für Protein zuständig ist. Die Polymerase startet an diesem Promotor und schlittert über denjenigen des stromabwärts gelegenen eigentlichen Gens hinweg, der damit gar nicht erst aktiviert wird. Die entstandene funktionslose Nonsense-RNA wird anschließend schlichtweg abgebaut.


Serinangebot steuert Regulation

Als Demonstrationsobjekt diente dem Team die Produktion von SER3, eines an der Biosynthese der Aminosäure Serin beteiligten Enzyms. Solange die Hefe in Serin-reichem Medium wachsen kann, ruht die Produktion von SER3. Diese Zwangspause wird durch Aktivierung des intergenic Promotors von SRG1(SER3 regulatorisches Gen) erreicht, der stromaufwärts des SER3 Gens liegt. Sobald die Polymerase dort mit der Transkription beginnt, überrennt sie übereifrig den SER3-Promotor samt weiterer regulatorischer DNA-Elemente. Aktivierende Transkriptionsfaktoren haben dort keine Chance mehr zu binden, Promotor samt Gen werden ruhiggestellt.

Der Transkriptionsprozess kann auch in die Chromatin-Modellierung eingreifen. So wirkt er etwa an dem Genlocus aktivierend, der für die humanen Globin-Proteine kodiert. Hier können durch die Transkription regulatorischer Sequenzen bestimmte Chromatin-Domänen entwirrt werden, womit eine bessere Einflugschneise für die Polymerase entsteht und sie ihre Arbeit an der Globin-Genfamilie zügig durchführen kann.


Komplexe regulieren Tanskription

Im Gegensatz dazu zeigten vorangegangene Ergebnisse von Martens und Winston, dass die Stilllegung des SER3 Gens in S. cerevisiae auch durch einen Chromatin-verändernden Komplex aus der SWI/SNF-Familie vermittelt werden kann (Genes Dev. 16, S. 2231). Normalerwiese verschieben diese ATP-abhängigen Proteine Nucleosomen entlang der DNA an alternative Positionen und schaffen dadurch Platz für die Polymerase. Sie wirken so als Transkriptions-Aktivatoren. Im Falle des SER3 Gens wird jedoch die Chromatin-Struktur maßgeblich durch die SWI/SNF-Komponente Snf2-ATPase so verändert, dass dies das "Aus" für die SER3-Sequenz bedeutet. Der RNA-Polymerase lassen sich bei ihrer Übersetzungsarbeit also keineswegs Patzer in die Schuhe schieben. Sogar im relativ dicht gepackten Hefe-Genom erfüllen nicht-kodierende Sequenzen wichtige regulatorische Aufgaben, auch sie werden gewissenhaft durch das Enzym bearbeitet.

Ein internationales Team von Wissenschaftlern hat nun das ENCODE-Projekt (Encyclopedia of DNA Elements) auf den Weg gebracht. Ihr Ziel ist es herauszufinden, was sich hinter den funktionellen Eigenheiten des menschlichen Genoms verbirgt, egal, ob kodierend oder nicht. Im Jahr 2000 war das Human-Genom-Projekt zu Ende? Von wegen – jetzt gehen die Arbeit und die Überraschungen erst richtig los!



Letzte Änderungen: 07.09.2005


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