Perizentrin

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 7, 2008)

Spinat macht groß und stark. Dies glaubten Generationen von Eltern und zumindest bei Popeye dem Seemann, führte der Verzehr von Blattspinat auch zu spektakulärem Muskelwachstum.

Manchmal jedoch kann man essen, was man will, und bleibt trotzdem klein und mickrig. Was unter anderem auch am Perizentrin-Gen liegen kann. Denn ist dieses Gen defekt, resultiert eine besonders krasse Form der genetisch bedingten Zwergwüchsigkeit. Das fand jetzt die Gruppe um Anita Rauch und André Reis am Humangenetischen Institut der Universität Erlangen-Nürnberg in Untersuchungen an 25 Patienten heraus, die an der seltenen MOPD II-Erkrankung leiden (Science 319, S. 816). MOPD II steht für "Microcephalic Osteodysplastic primordial dwarfism type Majewski II".

Unter den knapp 200 bekannten Formen der Kleinwüchsigkeit, die alle durch Knochenverformung gekennzeichnet sind, bringt MOPD II die weltweit kleinsten Menschen hervor. Ähnlich extreme Kleinwüchsigkeit tritt nur noch bei der primären Microcephalie und dem Seckel-Syndrom (nach dem Entdecker Helmut Seckel) auf.


Kleines Hirn, normaler Grips

MOPD II-Patienten kommen mit einem mittleren Gewicht von weniger als 1500 Gramm auf die Welt. Ihr Kopf wächst langsamer als der Rest des Körpers und erreicht am Ende nur das Hirnvolumen eines drei Monate alten Kindes. Die Erkrankten weisen jedoch größtenteils normale Intelligenz auf, was sie von den Patienten mit Seckel-Syndrom und primärer Microcephalie unterscheidet. Nase und Augen treten unverhältnismäßig groß in Erscheinung, die Zähne dagegen sind zumeist sehr klein. Die Patienten müssen mit einer niedrigen Lebenserwartung rechnen, da angeborene cerebrale Gefäßverengungen das Risiko für Schlaganfälle erhöhen.

Die Ursachen dieses angeborenen Zwergwuchses waren lange unbekannt. Im ebenso finstren wie illustren Mittelalter glaubten Mediziner, dass ein kleiner Mensch entsteht, wenn zu wenig männlicher Samen den Uterus erreicht. Im 18. Jahrhundert argwöhnte man hingegen, dass die Gewohnheit, Babys mit in Most getauchten Schnullern zu beruhigen, den Kleinwuchs verursacht.


Teilen oder untergehen

Rauchs Team weiß es nun besser. Die Forscher verglichen genomische Sequenzen von Patienten sowie deren Familienmitgliedern und stießen dabei auf einen auffälligen Abschnitt von 4,6 Megabasen auf Chromosom 21, der auch das Perizentrin (PCNT)-Gen umfasst. Bekannt ist, dass dessen Genprodukt, das etwa 370 kD große, spiralige Perizentrin-Protein (auch Kendrin, PCNT2 oder PCNTB genannt) eine tragende Rolle bei der Organisation der Mikrotubuli während Meiose und Mitose einnimmt. Entsprechend wird die höchste Konzentration dieses Proteins während der Metaphase gemessen, die geringste während der Telophase. Perizentrin ist Teil der Zentrosomen, die während des Zellzyklus das Mikrotubuli-Zytoskelett organisieren. Es teilt die Chromosomen bei der Zellteilung in entgegen gesetzter Richtung auf neue Tochterzellen auf. Immunfluoreszenzmessungen mitotischer MOPD II-Fibroblasten zeigten, dass das Perizentrin-Protein als Schlüsselmolekül bei der Verankerung des Gamma-Tubulin-Ringkomplexes auftritt und die Anordnung des mitotischen Spindelapparates mitorganisiert. Damit beeinflusst es die Kern- und Zellteilung und schließlich das Zellwachstum.

Aus den Mutationsanalysen aller untersuchten Patienten identifizierte Rauchs Team 29 verschiedene homozygote und heterozygote Null-Mutationen an verschiedenen Stellen der Gensequenz, wodurch PCNT entweder völlig fehlte oder deutlich vermindert produziert wurde. Die durch den Perizentrin-Defekt ausgelöste Störung der Zellteilung führte zu vermehrtem Zelluntergang, mit der Folge massiven Zellverlusts schon im frühen Embryo sowie während der gesamten Wachstumsphase.

Perizentrin ist ein orthologes Protein zum Hefeprotein SPC110 (subtilisin-like proprotein convertase). Fehlt der Hefe SPC110, stirbt die Zelle. Der Mensch hat ein wenig mehr Glück: er wird zwar ein Zwerg, bleibt jedoch am Leben. Denn anders als die Hefe besitzt der Mensch ein weiteres Protein, das einen Teil der PCNT-Funktionen übernimmt: das A Kinase Anker-Protein 9 (AKAP9).

Weniger gravierende Funktionsvarianten von PCNT könnten nun durchaus für kleinere Unterschiede im menschlichen Wachstum verantwortlich sein. Möglicherweise, so spekulieren die Autoren, liegt solch ein milder PCTN-Defekt auch den im September 2003 entdeckten Fossilien des so genannten Homo floresiensis zugrunde. Dieser soll vor etwa 100.000 bis 12.000 Jahren auf der indonesischen Insel Flores südlich von Sulawesi gelebt haben. Demnach wäre Homo floresiensis entgegen der ursprünglichen Vermutung keine neue Menschenart, sondern es handelte sich vielmehr um an MOPD II erkrankte "moderne" Menschen. Nach den Untersuchungen von Rauch und Co. passen die Fehlbildungen, Gesichtsasymmetrien und Zahnanomalien der gefundenen Skelettreste jedenfalls gut zum Phänotyp des Perizentrin-Gendefekts.


Flores-Mensch krank?

Bisher wurden MOPD II-Patienten häufig mit Wachstumshormonen behandelt: wegen ihrer Seltenheit und schlechten Diagnostizierbarkeit machte man keinen Unterschied zwischen MOPD II und anderen Kleinwuchskrankheiten. Diese Behandlung ist nach neuen Erkenntnissen aber sinnlos und löst zudem im Erwachsenenalter Diabetes aus. Mit der Enthüllung des Perizentrin-Defizienz als genetische Ursache könnte nun zumindest ein Gentest entwickelt und die Fehlbehandlung vermieden werden.



Letzte Änderungen: 25.07.2008