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Progerin

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 9, 2008)


Progeria

Zwölfjähriges Kind mit Progeria

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom, oder kurz Progeria, ist eine seltene Erbkrankheit, die bekannteste der sogenannten Frühalterungskrankheiten. Eine Punktmutation im Lamin-A-Gen führt zu Fehlbildungen der Zellkernmembran und nachfolgend zu Genveränderungen.

Mit dem Älterwerden hat der Mensch Probleme. Langsam und unaufhaltsam runzelts und ziehts, begleitet von mehr oder weniger schmerzhaften Gebrechen.

Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) durchlaufen den Alterungsprozess im Zeitraffer, sie vergreisen bereits im Kindesalter und werden im Durchschnitt nur 13 Jahre alt. Todesursache ist meist eine typische Alterserkrankung wie Atherosklerose, gefolgt von Herzinfarkt oder Schlaganfall. Die Krankheit ist auch als Progeria infantiles oder kurz Progeria (aus dem Griechischen für "frühzeitiges Alter") bekannt.


Spontane Mutation

Die englischen Ärzte Jonathan Hutchinson und Hastings Gilford beschrieben HGPS erstmals Ende des vorletzten Jahrhunderts. Heute ist Progeria die bekannteste Form der Frühalterungskrankheiten, zu denen auch das Werners-Syndrom gehört. Dieses trifft Erwachsene. Sie können mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 45 Jahren rechnen.

Von etwa 8 Millionen Neugeborenen ist eines von HGPS betroffen. Die Kinder werden augenscheinlich gesund geboren, entwickeln aber ab dem 18. bis 24. Lebensmonat charakteristische Symptome wie Wachstumsstörungen, schnelle Hautalterung, Knochenschwund, Atherosklerose, Haarausfall und Gelenkveränderungen. Seit 2003 weiß man, was dem Alterungsprozess Beine macht. Maria Eriksson, Francis Collins und ihr Team der National Institutes of Health in Bethesda, USA, stellten das Progerin-Protein als treibende Kraft des HGPS vor (Nature 2003, 423(6937):293-8).

Progerin entsteht durch eine heterozygote Punktmutation im Lamin-A Gen auf Chromosom 1: Im Codon 608 wird innerhalb des Exons 11 die letzte Base ausgetauscht. Dieser Austausch führt zu verändertem Spleißing und schließlich zur abgewandelten Version des Lamin A-Proteins, dem um 50 Aminosäuren kürzeren Progerin-Protein.

Lamin-A ist ein Strukturprotein der inneren Zellkernmembran und Bestandteil einer Proteinkette, die an Transkriptionsfaktoren und DNA bindet. Ohne Lamin-A bildet sich kein Transkriptionskomplex.

Das Progerin-Protein fügt sich anders als sein großer Bruder nicht ordnungsgemäß in die Zellkernmembran ein. Deren Gerüststruktur wird dadurch gestört und der Zellkern lappenähnlich verformt.

Da die betroffenen Kinder das reproduktionsfähige Alter nicht erreichen, handelt es sich bei einer Neuerkrankung praktisch immer um eine Spontanmutation im Lamin-A-Gen. Der Zusammenhang der molekularen Grundlagen mit den klinischen Symptomen des HGPS lag bislang im Dunkeln.


Fehlgesteuertes Notch-Signal?

Doch Tom Misteli und Paola Scaffidi vom National Cancer Institut in Bethesda, Maryland, USA brachten Licht ins Dunkel. Weil die durch HGPS hauptsächlich betroffenen Gewebearten (Haut, Muskeln, Fett und Knochen) ihre Wiege in mesenchymalen Stammzellen haben, untersuchten die Wissenschaftler die Wirkung von aktivierbarem grün fluoreszierendem Progerin-Protein (GFP-Progerin) auf die Genexpression an humanen mesenchymalen Stammzellen.

Sobald Progerin im Zellgeschehen auftauchte, beobachteten Scaffidi und Misteli zeitabhängige Veränderungen in der Transkription. Fünf Tage nach der GFP-Progerin-Aktivierung lieferten ihre Microarray-Analysen bereits Veränderungen in 194 Genen und zehn Tage danach in 1013. (Nat Cell Biol 2008, 10(4):452-9)

Bei Vergleichen der Genmuster sprangen vor allem Komponenten des Notch-Signalweges ins Auge; seine Gene reagierten auffällig auf die Progerin-Expression. Der Notch-Signaltransduktionsweg wirkt als Schicksalsbote bei Differenzierungsprozessen unterschiedlichster Zelltypen. Je nach umgebendem Gewebe reagieren sie spezifisch auf ein Notch-Signal.

Der direkte Effektor von Notch, das so genannte HES1(Hairy/ enhancer of split1)-Gen antwortete besonders früh auf die Progerin-Induktion. Ihm folgten zahlreiche weitere Bestandteile abwärts des Signalweges. Die Behandlung von Progerin-exprimierenden humanen mesenchymalen Stammzellen mit dem Notch-Signalweg-Inhibitor DAPT, einem Butylester, schwächte die Progerin-Wirkung auf die Zelldifferenzierung ab. Ist vielleicht ein fehlgesteuerter Notch-Signalweg physiologisch relevant für die Krankheit?

Um das zu prüfen, untersuchten die Wissenschaftler die Expression von Notch-Komponenten in immortalisierten Zelllinien von HGPS-Patienten. Sie fanden ihre bereits entdeckten Progerin-Effekte bestätigt. Diese immortalisierten Progerin-produzierenden Stammzellen zeigten eine beschleunigte Reifung zu Knochenzellen und die Fettzellen-Bildung blieb auf der Strecke.

Diese Tatsache spiegelt deutlich die klinischen Hauptsymptome von Progeria infantiles wider: krankhaft verändertes Knochenwachstum und fast vollständiger Verlust des Unterhaut-Fettgewebes. Progerin ist auch bei der normalen Alterung aktiv, wenn auch in wesentlich abgeschwächter Form. Ob allerdings das Wissen um seine Wirkweise der Schlüssel zum Jungbrunnen ist, bleibt abzuwarten. Mit dem Alter soll sich ja auch Weisheit einschleichen.



Letzte Änderungen: 17.10.2008


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