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Cell Competition

von Mario Rembold (Laborjournal-Ausgabe 11, 2013)


Stichwort

Foto: groundandpound.de

Beim Wort „Fitness“ denkt der Biologe als erstes an Darwin und Evolution. Die Natur veranstaltet einen Wettkampf, den die Individuen mit den meisten Nachkommen gewinnen. Genauer betrachtet sind es natürlich die Gene, die miteinander im Wettstreit stehen und bestimmen, wie gut ein Organismus angepasst ist. Wer viele Nachkommen in die Welt setzt, dessen Genvarianten verbreiten sich in der Population und verdrängen weniger günstige Allele. Die Messgröße hierfür ist die Fitness.

Doch nicht nur Individuen müssen sich durchsetzen, sondern auch einzelne Zellen im Organismus, insbesondere während der Embryonalentwicklung. Die einen Zellen teilen sich schneller, die anderen langsamer und wieder andere sterben. Allerdings: In der Populationsgenetik haben bestimmte Genotypen die besseren oder schlechteren Karten, während in einem sich entwickelnden Embryo die Zellen genetisch so gut wie identisch sind. Im Darwinistischen Modell kämpft jeder für sich alleine, im Organismus hingegen müssen alle Zellen im Sinne des Ganzen an einem Strang ziehen. Denn so „fit“ die einzelne Zelle im Körper auch sein mag, wenn ihre Anwesenheit der Fitness des Individuums insgesamt schadet, dann wird sich das Konzept nicht durchsetzen. Der Wettbewerb, in dem einzelne Zellen eines Organismus’ miteinander stehen, ist also offenbar mehr eine Regulation und Teil eines fein austarierten Entwicklungsprogramms, während die Evolution keinem festgelegten Plan folgt.

Während ein Individuum die darwinistische Selektion meist unfreiwillig über sich ergehen lässt, etwa wenn es gefressen wird, sind zahlreiche Musterbildungsprozesse bekannt, bei denen unterlegende Zellen nicht einfach passiv von anderen verdrängt werden, sondern gewissermaßen freiwillig aus dem Rennen ausscheiden, indem sie ihr Apoptose-Programm aktivieren. Apoptose kommt ins Spiel, wenn überzählige Nervenzellen aus dem entstehenden Gehirn entfernt werden oder Gewebe an der embryonalen Hand zurückgebildet wird, um die Finger zu formen. Nicht nur während der Embryonalentwicklung, sondern in der gesamten Lebensspanne eines Individuums kontrollieren Zellen, ob sie noch ordnungsgemäß funktionieren und von den richtigen Nachbarn umgeben sind.

Verlust intakter Zellen

Unter Cell Competition versteht man allerdings nicht die Prozesse, bei denen Zellen verschwinden müssen, damit der Organismus gesund bleibt oder ein Embryo sich normal entwickeln kann. Tatsächlich gibt es auch einen Wettbewerb zwischen augenscheinlich intakten Zellen, von denen keine überzählig ist; jede von ihnen könnte Teil eines gesunden Individuums werden. Das Phänomen der Cell Competition wurde 1975 von Ginés Morata und ­Pedro Ripoll in Drosophila entdeckt (Dev Biol 1975, 42(2):211-21). Treten Mutationen in einem Gen auf, das für ein ribosomales Protein kodiert, kann dies zu Entwicklungsverzögerungen im Fliegenembryo führen. Diese dominanten Mutationen waren als Minutes bekannt. Trotzdem entwickeln sich heterozygote Embryonen zu Fliegen ohne sichtbare Entwicklungsstörungen. Induziert man aber einzelne heterozygote ­Minutes-Zellklone zwischen Wildtyp-Zellen, so können sich diese nicht durchsetzen. Morata und Ripoll schauten sich damals Imaginalscheiben an, aus denen die Flügel hervorgehen. Obwohl Minute-Zellen diese Strukturen eigentlich bilden könnten, bleiben in gemischten Zellpopulationen am Ende nur die Wildtypzellen übrig und bilden später die Flügel.

Nun könnte man diesen Befund auch mit statistischen Effekten erklären: die Minute-Zellen teilen sich langsamer und werden vom Wildtyp einfach überwachsen. Tatsächlich aber gehen die Minute-Zellen in die Apoptose, wenn sie von Wildtyp-Nachbarn umgeben sind. Heute weiß man, dass unter anderem die ribosomalen Proteine in dieser Situation gebraucht werden, um optimal auf das Decapentaplegic-Signal (Dpp) reagieren zu können. Dpp bildet nämlich einen Gradienten in der Flügel­imaginalscheibe und wirft wichtige Signal­wege in den Zellen an. Anscheinend vergleichen sich die Zellen mit ihren Nachbarn und werfen das Handtuch, falls sie ihre Aufgaben weniger gut erfüllen.

Ein weiteres Protein, das im Zusammenhang mit Cell Competition eine Schlüsselrolle spielt, ist Myc. Es kurbelt die Expression endlos vieler Proteine an, darunter auch die im Zusammenhang mit den Minutes relevanten ribosomalen Proteine, und kann als Protoonkogen auch bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen. Die Arbeitsgruppe um Miguel Torres vom Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) in Madrid hat sich die Rolle von Myc im Mäuseembryo näher angeschaut und Cell Competition in der frühen Entwicklung untersucht (Nature 2013, 500(7460):39-44). Sie zeigten, dass im wenige Tage alten Mausembryo Zellen dann in Apoptose gehen, wenn sie weniger Myc produzieren als ihre Nachbarn. Hierzu induzierten sie in diesem frühen Stadium Rekombinationen, die zu genetischen Mosaiken führten. Die Zellklone ließen sich anhand ihrer Fluoreszenz unterscheiden, wobei sich Zellen mit einer zusätzlichen Myc-Kopie stärker im Embryo ausbreiteten als die Mitstreiter mit weniger Myc im Gepäck. Allerdings spielte hier nicht die absolute Menge des Proteins eine Rolle, sondern der relative Unterschied zwischen benachbarten Zellen. Folglich setzt sich ein Klon mit zwei Myc-Kopien gegen Nachbarn mit nur einer Kopie stärker durch, als Zellen mit drei Kopien gegen solche mit deren zwei.

Da downstream von Myc die Expression so vieler Proteine angeworfen wird, sahen die Autoren in der Myc-Konzentration einer Zelle einen Indikator für deren anabolische Kapazität. Die im frühen Embryo festgelegten Strukturen müssen ja ein Leben lang halten, eine strenge Qualitätskontrolle ist daher unumgänglich. Demnach wäre Myc ein Marker für die zelluläre Fitness, und Cell Competition ein Prozess, der die „fittesten“ Zellen auswählt.



Letzte Änderungen: 06.11.2013


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