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Bakterienprionen

von Karin Hollricher (Laborjournal-Ausgabe 04, 2017)


Stichwort

Foto: Pixabay / nadya_il

Den Begriff „Prion“ prägte Stanley Prusiner im Jahr 1982 (Science 216: 136-44). Der Nobelpreisträger von 1997 bezeichnete damit in der Erstbeschreibung ein „infektiöses Eiweiß“, das bei Schafen die neurologische Erkrankung Scrapie auslöste. Für infektiös hielt er das damals noch nicht näher charakterisierte krankheitsauslösende Agens, weil es die Krankheit übertrug. Später stellte sich heraus, dass Prionen Krankheiten wie Scrapie, Bovine Spongiforme Enzephalopathie (BSE) oder auch die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit auslösen, weil sie sich auf bestimmte Art und Weise falten und „gesunde“ Moleküle ebenfalls zu der fatalen Faltung veranlassen. Auf diese Weise sorgen Prionen für ihre eigene Vermehrung.

In den folgenden 35 Jahren erlebte der Begriff „Prion“ eine beachtliche Evolution. Zwar ist damit auch heute noch ein Protein gemeint, das Aggregate bildet, die sich selbstständig vermehren – Prionen müssen aber nicht zwangsweise pathogen sein. Nicht-pathogene Prionen oder Prionen-ähnliche Proteine fand man in Säugetieren, Drosophila und Fischen, aber auch in Pflanzen, Hefepilzen und kürzlich sogar in Bakterien. Hefen bilden mindestens ein Dutzend solcher Proteine. Diese Erkenntnis verdanken wir vor allem der kürzlich verstorbenen Susan Lindquist und ihrer Gruppe am Whitehead Institute in Cambridge (USA). Ein paar Straßen weiter, in Harvard, entdeckte Ann Hochschild nun auch Bakterienprionen (Science 355: 198-201).

Schädlich oder nicht?

Aber wie findet man eigentlich ein Prion? Heutzutage natürlich mit bioinformatischen Methoden. Die Charakteristika einer candidate prion-forming domain (cPrD) innerhalb eines Proteins leiten sich vor allem aus Untersuchungen an Hefen ab. Demnach muss ein Prionen-Kandidat eine solche Domäne enthalten, welche die Fähigkeit besitzt, sich zu amyloidbildenden Strukturen zu falten – also Proteinablagerungen zu bilden. Solche Dömänen zeichnen sich unter anderem durch Ansammlungen der Aminosäuren Asparagin und Glutamin aus.

cPr-Domänen sind per definitionem nötig wie auch ausreichend, um die Bildung von Proteinaggregaten auszulösen – und dies nicht nur im Kontext derselben Proteine. Sie können sogar Eiweiße, die normalerweise keine Aggregate bilden, veranlassen, sich zu Beta-Blättern zu falten, um dann mit weiteren Molekülen zu verklumpen. Entfernt man die Domäne aus einem potentiellen Prion, muss es die Fähigkeit verlieren, Aggregate zu bilden. Und drittens soll die Vermehrung der Amyloid-Form abhängig sein von dem Hefe-Chaperon Hsp104, beziehungsweise dessen homologen Proteinen in anderen Organismen.

Hochschild durchforstete mit ihrem Kollegen Andy Yuan 60.000 Bakteriengenome nach den Prionen-Signaturen. Ein Kandidat, der die oben genannten Kriterien für ein echtes Prion erfüllte, entpuppte sich als der Rho-Faktor von Clostridium botulinum (Cb-Rho). Rho-Faktoren sind Helikasen, die zum Beenden der Transkription nötig sind. In der Prionen-Form können sie ihre Funktion nicht mehr erfüllen, sodass sie Stopp-Codons nicht mehr sachgemäß erkennen – es kommt zum Read through, und es bilden sich längere mRNA­Moleküle.

Im N-Terminus des Cb-Rho-Gens entdeckten die beiden Forscher eine cPr-Domäne. Nach Transformation in Hefen und E. coli lösten sowohl der gesamte N-Terminus wie auch die Domäne alleine die Bildung amyloider Aggregate von Reportergenen aus. Der N-Terminus ohne Domäne schaffte das nicht. Diese Eigenschaft vererbte sich über zig Generationen, womit die „Infektiö­sität“ des Proteins bewiesen wäre.

Die Umformung von Cb-Rho in die sich selbst-vermehrende Prionen-Struktur veranlasste die transformierten E. colis, Rho-abhängige Transkriptionsstopps – wie den des Reportergens lacZ – zu überlesen. Davon sind etwa die Hälfte aller Gene betroffen. Die Aktivität des transformierten Cb-Rho ließ sich durch eine zur Hsp104 homologe bakterielle Disaggregase ClpB reduzieren.

Man sollte meinen, dass solch eine drastische Veränderung des Proteoms für die Organismen tödlich sein müsste. Ist sie vielleicht auch – jedenfalls konnten die Forscher das eigene Rho-Gen der Cb-Rho-Transformanden nicht entfernen. Offensichtlich verlangsamte das Prionen-Cb-Rho das Wachstum der Zellen, war aber in Anwesenheit des aktiven endogenen E. coli Rho nicht tödlich. Unter Stress zeigte sich Cb-Rho sogar nützlich: In der Anwesenheit von fünf Prozent Ethanol waren die transgenen Bakterien eindeutig im Vorteil.

Uralte Helfer

Was bedeuten diese Befunde hinsichtlich der Definition und Funktion von Prio­nen? Die Einschränkung als Krankheitserreger ist zu kurz gegriffen. Prionen oder Prion-ähnliche Moleküle kommen in Prokaryoten und Eukaryoten vor, sind also vermutlich evolutionär uralt und können demzufolge nicht immer schädlich sein. Dass sie unter bestimmten Umständen sogar die Fitness verbessern, zeigte sich bei den geschilderten Experimenten mit Hefe- und Bakterienprionen.

Protein-abhängige Vererbung neuer Phänotypen muss übrigens auch nicht unbedingt davon abhängig sein, dass die betreffenden Proteine aggregieren. Lindquist und Co. identifizierten über fünfzig Moleküle, die nach einer Überexpression in Hefe deren Phänotyp änderten. Diese Phänotypen blieben über viele Generationen erhalten, obwohl die Expression schon längst wieder auf Normalniveau angekommen war (Cell 167: 369-81). In den meisten Fällen war dieses „molekulare Gedächtnis der Überexpression“ mit Anpassungen an Veränderungen der Umgebung verknüpft. Die beteiligten Eiweiße enthalten alle intrinsisch ungeordnete Domänen, sind überwiegend in der Transkription und Translation aktiv und im Tierreich weit verbreitet. Vielleicht muss man den Begriff Prion demnächst also noch weiter fassen – oder eine neue Bezeichnung für solche Moleküle finden.



Letzte Änderungen: 29.03.2017


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