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X-Chromosom-Inaktivierung

von Melanie Erzler (Laborjournal-Ausgabe 06, 2017)


Stichwort

Illustr.: Beatrice the Biologist

Schon bei der Befruchtung der Eizelle nimmt die Genderfrage ihren Lauf: ein X oder zwei? Gesellt sich ein Y-Chromosom zum X, ist die Aufgabenverteilung schnell geklärt: Beide liefern unterschiedliches Gen­material, das andere Funktionen erfüllt. Komplizierter wird es, wenn zwei X-Chromosomen aufeinander treffen: Beide bringen dieselben Gene mit, die gleichermaßen abgelesen für die doppelte Gen-Dosis sorgen würden. Eine Lösung muss her – und die heißt: X-Chromosom-Inaktivierung.

Sobald sich mehr als ein X-Chromosom in einer Zelle befinden, werden alle bis auf eines abgeschaltet. Beschrieben wurde dieses Phänomen erstmals 1962 durch Mary Lyon et al. (Am J Hum Gen 14: 135-48). Das inaktive X-Chromosom kondensiert und drückt sich als Barr-Körperchen an den Rand des Zellkerns.

Ein Fehlen dieser Kompensation ist früh letal: Noch nie wurde ein Embryo mit zwei aktiven X-Chromosomen entdeckt. Auch wenn mehrere X in einer Zelle vorliegen – bei den sogenannten Poly-X-Syndromen – ist immer nur eines aktiv.

Doch auch wenn ein X inaktiviert wurde, scheint es als eine Art „Reserve“ dienen zu können. Rezessive, X-chromosomal vererbte Erkrankungen zeigen den Phänotyp nur bei Männern zu hundert Prozent. Erklärt wird dies unter anderem damit, dass die X-Inaktivierung zu einem frühen Stadium der Embryonalentwicklung stattfindet. Indem auch in der Tochterzelle dasselbe X ausgeschaltet ist, entsteht ein Mosaizismus. Gut sichtbar ist dieses Phänomen an der Fellfärbung gefleckter Katzen: Die Farbgebung hängt vom jeweils aktiven X ab. Trägt ein X-Chromosom eine Mutation, scheint immer noch die Gen-Dosis der Zellen mit dem anderen aktiven X auszureichen, um den Fehler zu kompensieren.

Verschiedene Spezies unterscheiden sich stark darin, zu welchem Zeitpunkt der Embryonalentwicklung ein X inaktiviert wird. Bei Mäusen passiert das beispielsweise bereits vor Einnistung der Blastocyste. Der Mensch wiederum hat zu diesem Zeitpunkt noch zwei aktive X-Chromosomen. Um trotzdem einen Überschuss an Gendosis zu vermeiden, greift hier ein anderer Mechanismus: Beide Gene werden nur auf einem geringeren Level abgelesen.

Wettkampf der lncRNAs

Reguliert wird dies durch RNA-Interferenz, an der zwei „long non-coding RNAs“ (lncRNA) beteiligt sind: XIST und XACT. Erstere wurde schon in den 90ern mit der X-Inaktivierung in Zusammenhang gebracht. Vor der Inaktivierung ist XIST jedoch auf beiden X-Chromosomen zu finden – genauso wie XACT. Diese wurde 2013 von Céline Vallot et al. entdeckt und scheint eine Art Gegenspielerin von XIST zu sein (Cell Stem Cell 20: 102-11). XIST und XACT werden schon im Vier- bis Achtzellsta­dium exprimiert und umhüllen die Chromosomen. Dabei überlappen sie nicht: Solange XACT da ist, kann XIST das X-Chromosom nicht vollständig bedecken. Mit voranschreitender Embryogenese akkumuliert XIST zunehmend am inaktiven Chromosom, während XACT abnimmt.

Interessant ist diese Entdeckung auch für die Arbeit mit humanen embryonalen Stammzellen (hESC): die biallele Expression von XIST könnte ein Marker für naive humane Pluripotenz sein. Die Funktion von XACT vermuten die Autoren darin, zu Beginn der Dosiskompensation eine Nullisomie zu vermeiden – also die Möglichkeit zu erhalten, dass im Fall einer Mutation das andere X-Chromosom aktiv bleiben kann.

Ein Autosom spielt auch noch mit

Nun sprechen wir immer von X-Inaktivierung, sie ist aber nicht das eigentliche Ziel. Vielmehr geht es darum, dass ein X-Chromosom allein aktiv sein kann. Man fragte sich daher, wie dieses X davor verschont bleibt, inaktiviert zur werden – gesucht wurde folglich ein Repressor von XIST, der das aktive X ermöglicht.

Schnell kam man zum Schluss, dass – im Gegensatz zu den X-chromosomal lokalisierten XIST und XACT – ein Autosom im Spiel sein muss. Grundlage für die Überlegung war eine interessante Beobachtung zur Gen-Dosis: In triploiden Zellen sind meist zwei X-Chromosomen aktiv – in diploiden Zellen, die ein zusätzliches X tragen, aber nur eins. Im ersten Fall muss also die Gen-Dosis des XIST-Repressors ebenfalls verdoppelt worden sein. Da ein Organismus mit zwei aktiven X bekanntermaßen nicht lebensfähig ist, war davon auszugehen, dass eine Trisomie des Chromosoms, auf dem der Repressor kodiert ist, noch nie bei einem Embryo entdeckt wurde. Nachdem US-Forscher unter diesem Kriterium große Gendatenbanken auf autosomale Trisomien analysiert hatten, kamen nur zwei Chromosomen in Frage: die Nummern 1 und 19. Embryonen überlebten höchstens partielle Trisomien der beiden Chromosomen.

Diese Erkenntnis konnten die Forscher jetzt weiter einschränken. Sie nahmen sich dabei die Tatsache zu Hilfe, dass eine Duplikation des Repressors und somit ein Abschalten von XIST auf beiden X-Chromosomen nur bei weiblichen Embryonen letal ist. Gesucht wurde also nach Genen mit einem geschlechtsabhängigen Ungleichgewicht. Und tatsächlich war dieses nur auf dem kleinen Arm des Chromosoms 19 sehr ausgeprägt: hier fanden sie eine 8 MB große Region, in der es keine weiblichen Duplikationen, wohl aber männliche gibt (PLoS ONE 12: e0170403).

Nun wollen Erstautorin Barbara Migeon et al. das exakte Gen aufspüren, das für die XIST-Repression verantwortlich ist. Da das X in humanen embryonalen Stammzellen aber meist schon inaktiviert wurde, müssen sie jetzt ein passendes Modellsystem finden.

Übrigens: Diese geschlechterspezifische Asymmetrie gibt nicht nur weiteren Aufschluss über den Mechanismus der X-Inaktivierung – sie könnte auch eine Erklärung dafür bieten, weshalb weltweit mehr Jungen als Mädchen geboren werden.



Letzte Änderungen: 12.06.2017


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