(11.07.2014) Die Biomedizin macht große Fortschritte – insbesondere auch beim Verständnis der biologischen Ursachen von Krankheiten. Der Weg zu entsprechenden Behandlungsinnovationen ist jedoch steinig.
Die Grundlagenforschung hat in einer Vielzahl von Bereichen der Biologie enorme Fortschritte gemacht, die ein großes Potenzial für künftige innovative Behandlungen bergen. Trotz einer Steigerung der Intensität von Forschung und Entwicklung ist im Laufe der vergangenen Dekade die Erfolgsquote der Pharmaindustrie zurückgegangen. Die großen zu nutzenden Zukunftschancen des Sektors werden deutlich, wenn man innovative Ansätze betrachtet, die sich zur Entwicklung neuer Therapien gleichzeitig aufgetan haben.
Ein gutes Beispiel liefert die Stammzellenforschung, in der zuletzt bedeutende Meilensteine erzielt wurden. Inzwischen ist es möglich, differenzierte Zellen – beispielsweise der menschlichen Haut – umzuprogrammieren, um daraus naive Zellen (induzierte pluripotente iPS-Zellen) mit der Fähigkeit entstehen zu lassen, sich in ein Neuron oder eine andere Zellart zu verwandeln. Auf diese Weise lassen sich patientenspezifische Stammzellen erzeugen – ein lang gehegter Traum der Stammzellbiologen. Mit Hilfe dieser Zellen können Erkenntnisse über Krankheitsmechanismen gewonnen werden, krankheitsbedingte Mutationen repariert und patientenspezifische Medikamente getestet werden – und das alles in vitro. Wenn auch nach wie vor erhebliche Hürden in der Weiterentwicklung dieses Bereichs zu überwinden sind, steckt in iPS-Zellen ein enormes Potenzial sowohl für regenerative Therapien als auch für die Arzneimittelentwicklung (siehe Nature 481: 295-305).
Durchbruchs-Innovationen entwickeln sich nicht selten aus Entdeckungen, die weit von ihrem zukünftigen Anwendungsfeld entfernt sind. Ein solcher viel versprechender Durchbruch war in den letzten Jahren die Entdeckung von lichtgesteuerten Ionenkanälen, die von Max-Planck-Forscher Ernst Bamberg und Kollegen zur Entwicklung der Optogenetik angewandt wurden. Diese Technologie hat die Neurobiologie genauso revolutioniert wie das grünfluoreszierende Protein (GFP) die Zellbiologie. Wie der Name vermuten lässt, werden in der Optogenetik Ionenkanäle in Nervenzellen genetisch so manipuliert, dass sie als Reaktion auf blaues oder gelbes Licht aktiviert bzw. deaktiviert werden können. Die zeitlich und räumlich hochpräzise Methode ermöglicht es, das Verhalten kleiner Nervenzellengruppen – so genannte neuronale Netzwerke – in lebenden und wachen Tieren zu untersuchen (siehe etwa EMBO Mol. Med. 5: 173-176). In ersten ermutigenden Einsätzen dieser innovativen Technologie gelang es, blinde Mäuse zum Teil wieder lichtempfindlich zu machen, indem eine bestimmte Neuronengruppe in der Retina der Tiere optogenetisch verändert und damit empfänglich für Lichtreize wurde (Nature Neurosci. 11: 667-675). Jetzt hoffen die Forscher, diesen Ansatz so weiterentwickeln zu können, dass er sich zur Heilung der Makuladegeneration von Patienten eignet. Die Optogenetik gilt als viel versprechendes Segment für künftige innovative Therapien zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
Die biologische Forschung hat in den letzten Jahrzehnten umwälzende Entwicklungen durchgemacht. Sie ist heute keine rein beschreibende Wissenschaft mehr, die isolierte physiologische Prozesse in stets größerer Detailgenauigkeit bis hin zu einzelnen Molekülen mit ihren Strukturen untersucht. Technologische Fortschritte haben es ermöglicht, Organismen auf ihre kompletten Molekülinventarien entlang der Informationskette vom genetischen DNA-Material über RNA bis hin zu Proteinen und Metaboliten zu untersuchen.
Die Sequenzierung des menschlichen Genoms und seine erste Veröffentlichung vor etwa zehn Jahren haben in der Biomedizin eine beispiellose Ära der Entdeckungen eingeläutet. Seitdem wurden grundsätzliche Erkenntnisse in die Biologie des Menschen und deren Störungen gewonnen. So konnten fast 3.000 Gene identifiziert werden, die Mendelsche (monogenetische) Krankheiten wie die Mukoviszidose verursachen. Über 1.000 genomische Loci wurden mit komplexen (polygenen) Erkrankungen in Verbindung gebracht, bei denen ererbte Mutationen oft gemeinsam mit Umweltfaktoren weit verbreitete Krankheiten wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes verursachen (Nature 470: 187-197; www.genome.gov/19016930).
Natürlich hat die Erfolgsgeschichte des Humangenom-Projektes enorme Erwartungen im Hinblick auf spürbare Fortschritte in der Biomedizin und einen konkreten Nutzen für Patienten geweckt. Diese erfüllen sich bisher jedoch nur langsam. Stattdessen brachte die fortgesetzte Forschung neue Ebenen der Genomregulation ans Licht, die ihrerseits viele neue und weitreichende Fragen aufgeworfen haben. Um diese zu adressieren, wird derzeit intensiv daran gearbeitet, über die Kodierungssequenz des Humangenoms und experimenteller Tiermodelle wie der Fruchtfliege oder der Maus hinaus alle Funktionselemente der DNA zu katalogisieren. Zudem werden umfassende Bestandsaufnahmen von DNA-Modifikationen (Epigenomik), Genprodukten wie RNAs (Transkriptomik) und Proteinen (Proteomik) sowie von indirekten Genomprodukten wie Metaboliten (Metabolomik) und Kohlenhydraten (Glykomik) generiert. Dies wird durch die Weiterentwicklung von kosteneffektiven Hochdurchsatztechnologien begünstigt (www.nature.com/nature/journal/v470/n7333/full/nature09764.html).
Diese unter dem Begriff „Big Biology” zusammengefassten Entwicklungen haben völlig neue Möglichkeiten für Biologen eröffnet. Die Komplexität des Lebens und die Evolution, angefangen von einfachen Organismen wie Würmern oder Fliegen bis hin zu Mäusen und Menschen kann nun systematisch auf molekularer Ebene untersucht und nachvollzogen werden. Inzwischen lässt sich für jedes biologische System auf verschiedenen Ebenen – von Zellen über Gewebe zu Organen und ganzen Organismen – eine „Teileliste” der Moleküle und ihrer Wechselwirkungen erstellen. Die herausfordernde Aufgabe der Grundlagenforschung besteht darin, riesige Datenmengen zu verwalten und zu vernetzen. Computermodelle und Hypothesen über biologische Mechanismen müssen daraus entwickelt werden, die dann experimentell getestet werden können. Die Biologie ist also auf dem Weg, eine quantitative Wissenschaft zu werden, und baut hierbei auf eine starke Interdisziplinarität mit anderen Feldern wie Bioinformatik, Informatik, Biophysik oder Mathematik. Infolge entstand die Systembiologie, die darauf abzielt, das Leben aus der „Vogelperspektive” zu verstehen. Dabei fragen die Wissenschaftler, wie ein breites Spektrum an molekularen Bausteinen so zusammenwirkt, dass daraus entsteht, was wir als die Kennzeichen des Lebens betrachten: Wachstum, Motilität, Reproduktion, Alterung.
Wie kann die Wissensbasis der Big Biology zum Nutzen von Patienten angewandt werden? Eine der Antworten auf diese Frage lautet: personalisierte Medizin. Dieses Paradigma gründet auf der genetischen Variabilität der Menschen und der Erkenntnis, dass Individuen verschieden auf das gleiche Arzneimittel reagieren. Heute gibt es bereits eine lange Liste von Medikamenten, die zusammen mit so genannten „begleitenden Diagnostika” verkauft werden. Dabei wird nach Genvarianten gesucht, die deren Wirksamkeit mitbestimmen. Nur die Patienten werden therapiert, die auf das Medikament ansprechen. Alternativ können auch Nebenwirkungen vorhergesagt und damit schwerwiegende Folgen verhindert werden.
In der Krebsbehandlung ist die Idee einer gezielten Therapie nicht neu. Eine der erfolgreichsten, das Brustkrebsmedikament Herceptin, wird für einen speziellen molekularen Subtyp (HER2-Proteinüberexpression auf der Oberfläche von Tumorzellen) angewandt, der bei einem Teil der betroffenen Patienten vorliegt. Dieses frühe personalisierte Medikament basiert auf den Forschungstätigkeiten des Max-Planck-Forschers Axel Ullrich. Es wurde 1998 von der FDA zugelassen, ein Jahr nach Rituximab, dem ersten personalisierten Medikament, einem Antikörper gegen Non-Hodgkin-Lymphome (CD-20-Antikörper). (Siehe hierzu etwa: http://en.wikipedia.org/wiki/Axel_Ullrich; http://en.wikipedia.org/wiki/Rituximab; http://www.mlo-online.com/articles/201111/delivering-the-promise-of-personalized-medicine-diagnostics.php). Aber erst mit dem Aufkommen der Genommedizin hat das Konzept der personalisierten Medizin so richtig Fahrt aufgenommen. Dies gilt insbesondere für den Bereich der Krebserkrankungen, wo in den letzten Jahren zahlreiche Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren mit bisher teils aussichtsloser Prognose, wie beispielsweise dem schwarzen Hautkrebs (malignes Melanom), auf den Markt gekommen sind (N. Engl. J. Med. 364: 2507–2516). Etwa 10% der Medikamente informieren über oder empfehlen heute bereits genetische Tests für optimale Behandlung (siehe www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm).
Die Wissensbasis zur Identifizierung möglicher Wirkstoffziele wurde durch die Big Biology verbessert. Eine erfolgreiche Arzneimittelentwicklung ist jedoch auch darauf angewiesen, die Biologie von Krankheiten auf der Ebene der Wirkmechanismen besser zu verstehen. Die tiefergehende und vollständigere molekulare Beschreibung von Krankheitsstadien wird es in Zukunft ermöglichen, einen ganzheitlichen Betrachtungsansatz zu entwickeln, nach dem Krankheitsphänotypen durch dysfunktionale Netzwerke von Molekülen verursacht werden. Dadurch könnte sich die Auswahl an Wirkstoff-Targets für eine bestimmte Erkrankung vergrößern, was wiederum die Chancen für eine erfolgreiche Arzneimittelentwicklung verbessern sollte. Und nicht zuletzt ist für die Systemmedizin eine neue Taxonomie von Krankheiten auf der Grundlage molekularer Profile statt isolierter Symptome und individueller Biomarker erforderlich. In Zukunft wird es möglich sein, anhand von molekularen Fingerabdrücken Krankheiten bereits vor Auftreten von Symptomen vorherzusagen, frühzeitig zu intervenieren und ihren Ausbruch möglicherweise sogar zu verhindern.
Der profunde Wissenszuwachs durch die Big Biology und bahnbrechende Entdeckungen schaffen also hervorragende Möglichkeiten für disruptive Innovationen. Zudem haben viele der Hochdurchsatztechnologien, wie die Proteomikanalyse durch quantitative Massenspektrometrie und die DNA-Sequenzierung, in den letzten zehn Jahren enorme Verbesserungen erlebt. Auch diese Entwicklungen gehen weiter. Die Sequenzierung der ersten Humangenome wurde von einem Konsortium von internationalen Labors zu geschätzten Kosten von 2 Milliarden USD ausgeführt. Schon bald wird die Entschlüsselung eines menschlichen Genoms nur noch 1.000 USD kosten und damit in der klinischen Routine einsetzbar sein.
Während die Biomedizin große Fortschritte macht und die biologischen Ursachen von Krankheiten immer besser verstanden werden, steckt das Innovationssystem in zahlreichen Schwierigkeiten. Das chemiebasierte „One-fits-all“-Medikamentenmodell, das auf Blockbuster-Umsätze abzielt, verliert in einer Zeit der genombasierten und personalisierten Therapien zunehmend an Tragfähigkeit. Trotz steigender Investitionen der Pharmaindustrie in Forschung und Entwicklung (2011 weltweit 60 Mrd. USD) blieb die Zahl der Arzneimittelzulassungen mit 20 bis 30 pro Jahr unverändert (Research Europe, 19 July 2012, S. 4). Und immer weniger Investoren sind zu hochriskanten Investitionen bereit. Während weltweit ein dramatischer Anstieg bei den Gesundheitskosten zu verzeichnen ist, der zum Teil mit einer epidemischen Zunahme von chronischen Krankheiten wie Diabetes zusammenhängt, vergehen in der Arzneimittelentwicklung zwischen der Entdeckung eines viel versprechenden Wirkstoffs und seiner Zulassung nach wie vor zwölf bis 15 Jahre. Nur einer von 5.000 bis 10.000 Wirkstoffen oder Arzneimittelkandidaten findet den Weg auf den Markt und damit zum Patienten. Die Kosten dafür belaufen sich auf über 1 Mrd. USD (Global Life Sciences Practice, 2011,pg. 4).
Nach wie vor klafft also eine große Lücke zwischen der Grundlagenforschung und der Industrie, die sich sogar noch vergrößert, weil Pharmaunternehmen ihre Forschungsabteilungen verkleinern oder sogar ganz aufgeben. Somit müssen Wirkstoffverbindungen oder Technologien heute noch fortgeschrittener sein, um Investitionen aus der Industrie anlocken zu können. Es muss sich also um validierte Kandidaten, wenn nicht sogar um Phase-I- oder Phase-II-Entwicklungen handeln. Um Stammzellen für regenerative Therapien nutzbar zu machen, müssen Erkenntnisse aus der Zellbiologie weiterentwickelt werden, etwa bis hin zu Plattformtechnologien wie in der Petrischale gezüchtete, patientenspezifische Stammzellen.
Aufgrund dieser Entwicklungen entsteht ein Bedarf an Technologietransferzentren in akademischen Institutionen, Validierungsinstrumenten und Gründerzentren. Damit die Innovationslücke durch eine allmähliche Reduzierung von öffentlichen und eine gleichzeitige Zunahme von privaten Finanzierungen entlang der Entwicklungspipeline geschlossen werden kann, müssen entsprechende Finanzierungsinstrumente entwickelt werden. Und aus wissenschaftlicher Sicht brauchen wir Vorstöße in Richtung Validierung und angewandte Forschung. Bereits 1970 hat die Max-Planck-Gesellschaft mit Max-Planck-Innovation ein eigenes Technologietransferunternehmen gegründet, um die Umsetzung der bei den Max-Planck-Instituten entwickelten Erfindungen und Technologien in marktfähige Produkte adäquat zu begleiten. Seitdem hat Max-Planck-Innovation mit Erfolg zahlreiche Verwertungsverträge abgeschlossen (ca. 2.200 seit 1979) und mehr als 110 Spin-offs (seit Anfang der 1990er Jahre) organisiert, die auf Max-Planck-Technologien basieren (siehe Jahresbericht MPG 2013, S. 76).
Angesichts einer Flut an biologischen Daten in dem zunehmend dynamischen und komplexen Gebiet der Biowissenschaften, des wachsenden ökonomischen Drucks, der komplexen regulatorischen Rahmenbedingungen und der zahlreichen ungelösten medizinischen Probleme bedarf der Innovationsprozess in der Biomedizin der Modernisierung.
Das traditionelle, linear orientierte Arzneimittel-Entwicklungsmodell funktioniert heute nicht mehr. Die von Forscherdrang motivierte Grundlagenforschung wird ihre zentrale Bedeutung behalten, und die Rolle der Forscher in den Frühphasen des Innovationsprozesses kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Das profunde Wissen und die Problemlösungskompetenzen einzelner Wissenschaftler können insbesondere dann entscheidend sein, wenn es darum geht, eine Erfindung in die Produktentwicklung zu überführen.
Damit Kosten und Zeitaufwand für den Arzneimittel-Entwicklungsprozess reduziert werden können, brauchen wir ein umfassendes Wissen über die Pathophysiologie und Epidemiologie von Krankheiten (PricewaterhouseCoopers, Pharma 2020: The vision, 2007). Auf der Grundlage dieser Kenntnisse können biologische Signalwege adressiert und Proof-of-Mechanism-Bestätigungen erbracht werden. Hier gibt es Bedarf für starke Kooperationen zwischen Forschung und Industrie. Wir brauchen ein lernendes Innovationssystem, in dem regelmäßige Interaktionen zwischen den verschiedenen Interessengruppen die Qualität der zu treffenden Entscheidungen erhöhen und einen optimalen Wissensaustausch gewährleisten.
Ein besonders großes Potenzial liegt bei öffentlich-privaten Partnerschaften. Dazu müssen Plattformen für den regelmäßigen Ideenaustausch zwischen Experten eingerichtet werden. Im vorwettbewerblichen Bereich der Forschung sollten gemeinsame Projekte von Forschungsinstitutionen und Firmen auf der Grundlage befristeter Verträge mit klar definierten Zielen initiiert werden. Eine weitere wichtige Möglichkeit sind gemeinsame Initiativen für den Austausch von Tools und Technologieplattformen wie etwa Substanz-Screening-Plattformen. Aber nicht zuletzt wird es auch darum gehen, die kulturellen Unterschiede zwischen der Welt der Wissenschaft und der Welt der Industrie zu überbrücken – durch neue Hochschulstudiengänge im Bereich Technologietransfer, durch intensivierte Forschungsarbeiten zum Umsetzungsprozess selbst und durch Maßnahmen, die eine flexiblere Laufbahngestaltung für Wissenschaftler an der Schnittstelle beider Welten ermöglichen.
Die Max-Planck-Gesellschaft stellt sich ein Modell der Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Industrie vor, das auf einem ganzen Reigen von Maßnahmen basiert, mit denen sich kulturelle Hürden überwinden lassen und die einen intensiven Austausch von Know-how und Ideen fördern. Wenn eines Tages Wissenschaft und Industrie zusammenkommen, um ein Projekt mit hohen Risiken anzugehen, bei dem es möglicherweise viel zu gewinnen gibt und das keine der beiden Seiten allein bewältigen kann, wäre das ein großer Fortschritt.
Christiane Walch-Solimena ist Wissenschaftliche Referentin „Lebenswissenschaften und Medizin“ des Präsidenten der Max-Plank-Gesellschaft (MPG).
Peter Gruss war von Juni 2002 bis Juni 2014 Präsident der MPG.