(07.07.2020) Die Coronakrise bringt immer mehr Missstände in den verschiedensten Bereichen unseres Lebens ans Licht – auch in der translationalen Forschung?
Für ein Sonderheft einer bekannten Fachzeitschrift hatte ich einen Artikel für April dieses Jahres zugesagt. Im März schrieb der Herausgeber die internationale Autorengruppe an (frei übersetzt): „Gegenwärtig haben wir nicht die Absicht, die Deadline zu verschieben... Der Grund dafür ist schlicht und einfach, dass wir das nicht können – in der ganzen Geschichte (unserer Zeitschrift) war diese Ausgabe immer bei unserem Jahrestreffen verfügbar... Jeder Ihrer Beiträge hat dabei eine unersetzliche Rolle... Wir hoffen, dass Sie Zeit zum Schreiben finden und dass das Schreiben Ihnen ein tröstliches Gefühl der Produktivität gibt.“ So weit, so wahrscheinlich vielen Wissenschaftlern bekannt.
Die Antworten der eingeladenen Autoren waren aber außergewöhnlich: Eine nach der anderen enthielten sie klare Absagen. „Nicht nur kann ich die Deadline nicht einhalten“, schrieb einer der Autoren, „das ganze Referenzsystem, in dem eine solche Forderung Sinn macht, ist in meinem Land im Moment einfach verschwunden.“ Hintergrund des Ganzen war die COVID-19-Pandemie. Mit geschlossenen Laboren und, in meinem Fach, mit ärztlich tätigen Wissenschaftlern, die sich um die Krankenversorgung und Klinikorganisation kümmern mussten und wollten, wirkten viele der früheren Prioritäten tatsächlich weit weg. Nun, im Juni 2020, mit einer abflauenden ersten Welle der Infektionen in Deutschland (so hoffen wir zumindest) möchte ich kurz innehalten und überlegen, ob man aus der Erfahrung der letzten Monate für die Forschung etwas lernen kann. Wenn ich schon nicht wie Newton nach der Pest von 1665 bis 1666 mit einer weltbewegenden neuen Theorie unter dem Arm aus der Quarantäne zurückkehren kann, so vielleicht mit einem Quantum Selbsterkenntnis?
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Aus dem breiten Feld der Forschung möchte ich mich auf die Translation konzentrieren: Wie bringen wir Ergebnisse der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung? Dafür schlägt nicht nur mein Herz, es ist auch die Forschungsrichtung, die von der Gesellschaft in der Pandemie primär eingefordert wird. Wann kommt der Impfstoff? Welche Medikamente, Interventionen, Behandlungsformen helfen? Wie kann man sich schützen? Wer ist besonders gefährdet?
Wie es sich fügt, hatte ich in den letzten Jahren Gelegenheit, im Rahmen der DFG-Senatskommission für klinische Forschung in zwei Arbeitsgruppen tätig zu sein, die kurz vor Ausbruch der Pandemie Stellungnahmen zu den Themen „Förderung der translationalen Forschung“ [1] und „Replizierbarkeit von Ergebnissen in der Medizin und Biomedizin“ [2] vorgelegt hatten. Ich hätte mir nicht träumen lassen, dass die Inhalte dieser Papiere so kurz danach durch die Pandemie einem Stresstest unterzogen würden.
Haben die Thesen den Test bestanden?
Beginnen wir mit den Rahmenbedingungen der translationalen Forschung, die, wie wir schrieben, „eine Kernaufgabe der Universitätsmedizin“ ist. Das sieht, so lässt sich nach den Erfahrungen der bisherigen Pandemiezeit sagen, die Öffentlichkeit ebenso. Das Ansehen von Wissenschaftlern ist, wie ich heute in der Zeitung lesen konnte [3], nach einer aktuellen Umfrage in den letzten Monaten deutlich gestiegen: Immerhin 43 Prozent vertrauen darauf, dass ein Wissenschaftler die Wahrheit sagt – 2015 waren es nur 30 Prozent! Mancher Virologe ist sogar zum Star geworden. Diese Wertschätzung steht aber unter einer klaren Erwartung: Eine (knappe) Mehrheit von 52 Prozent der Befragten findet, dass der Staat nur Forschung finanzieren soll, „die der Gesellschaft nutzt“. Wird die klinische Forschung diesem Anspruch gerecht? Hier ist noch Arbeit zu leisten, wie wir schrieben: „An den Medizinischen Fakultäten gilt es, eine der Translation zugewandte Forschungskultur, ein Mindset für Translation, weiter zu stärken. Hierfür sind Ausbildungsstrukturen auszubauen und weiterzuentwickeln, damit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler frühzeitig an translationale Forschung herangeführt und den damit verbundenen Ansprüchen gerecht werden können.“ Dahinter steht die Sorge, dass translationale Forschung, die naturgemäß stärker explorativ, langwieriger, teamorientiert und mit erheblichen regulatorischen und medizinethischen Vorgaben verbunden erfolgt, für Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler attraktiv genug sein muss, gerade wenn in einer medizinischen Fakultät primär Impact-Faktoren und Drittmittel für die wissenschaftliche Karriere zählen.
Hier war ich in den letzten Wochen und Monaten sehr positiv berührt. Unser Bereich der Psychiatrie und Psychotherapie steht zwar nicht im unmittelbaren Zentrum der Pandemieforschung. Die Folgeerscheinungen der Erkrankung, die ergriffenen Maßnahmen wie die physische und soziale Isolation, und die damit verbundene wirtschaftliche Krise haben jedoch sehr erhebliche und, wenn frühere Erfahrungen aus vergleichbaren Situationen auch diesmal gelten, langfristige Konsequenzen für die psychische Gesundheit. Hier sind also neue Interventionen und Präventionen ebenso gefragt wie eine Beantwortung der Frage nach individuellen Risiko- und Resilienzfaktoren.
Es war eindrucksvoll zu sehen, wie viele Forschende unseres Instituts hier unmittelbar nicht nur neue Verfahren wie videogestützte Therapien und Hotlines, sondern auch die notwendige Evaluationsforschung entwickelt haben. Zügig sind nationale und internationale Forschungsnetze aufgesetzt worden, mit breiter Beteiligung der Community. Die Motivation gerade unserer Nachwuchsforschenden war und ist also außerordentlich. Dieser Geist der Zusammenarbeit und der raschen Kommunikation von Ergebnissen ohne primäres Schauen auf Impact und Patente ist auch in der öffentlichen Wahrnehmung mehrfach positiv vermerkt worden. Hoffentlich, und das war eine der Zielsetzungen der Stellungnahme, werden auch die Fakultäten diesen Einsatz honorieren, wenn die Habilitationskommission zusammentritt.
Drittmittel gab es für diese Aktivitäten bisher nicht. Zwar sind inzwischen relevante Mittel für die Pandemieforschung ausgelobt worden, aber noch nicht bewilligt. Das ist, und diese Erfahrung mache ich zum wiederholten Mal, nicht schnell genug. Ich fühlte mich an die Flüchtlingssituation 2015 erinnert. Auch hier gab und gibt es in der translationalen psychiatrischen Forschung viel zu tun, die Ideen waren da, die Anträge rasch geschrieben, aber es vergingen zum Teil Jahre, bis die Projektförderung beginnen konnte. Translationale Forschung braucht, und das ist eine weitere Kernthese der Stellungnahme der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) [1], entsprechende Grundausstattung, finanziell und auch strukturell. Wir haben die Etablierung von Translations-Hubs vorgeschlagen, die „translational orientierte Forschungsinfrastrukturen, qualifiziertes Personal und finanzielle Ressourcen bereitstellen, die allen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in der medizinischen Forschung zur Verfügung stehen“.
Hätten uns diese Hubs in der aktuellen Situation rascher vorangebracht? Schwer zu beweisen, aber ich glaube schon.
Ein Beispiel für eine unschätzbare Ressource, die für die Translation in einer solchen unerwarteten Gesundheitskrise vorhanden sein sollte, sind Kohorten; große, idealerweise repräsentative Gruppen von Menschen, die über Jahre wiederholt sorgfältig untersucht werden. Habe ich solche Kohorten, dann habe ich auch die Baseline, relativ zu der ich die Effekte beispielsweise sozialer Isolierung erst untersuchen kann, und die notwendige Anzahl Teilnehmer, um Resilienzfaktoren zu erforschen: Wer kommt besser durch die Krise und warum? Und habe ich eine solche Kohorte nicht, dann kann ich sie auch mit maximalem Aufwand nicht aus dem Boden stampfen, wenn die Infektionswelle schon rollt. Je länger eine Kohorte besteht, umso wertvoller werden deshalb oft die Daten daraus. Die leidvolle Erfahrung von vielen von uns, die diese Art Forschung betreiben, zeigt, wie mühsam es ist, Kohorten mit Projektfördermitteln aufrechtzuerhalten. Hier beißt sich die endliche Projektlaufzeit mit dem notwendigen Zeithorizont von, in der Humanforschung, Jahrzehnten. Hier ist Strukturförderung notwendig, und es gibt dafür ermutigende Beispiele, wie die sogenannte NAKO-Studie.
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Gegenwärtig erwarten wir die Ausschreibung zweier neuer deutscher Zentren der Gesundheitsforschung für die psychische Gesundheit sowie Kinder- und Jugendmedizin. Eine Hoffnung, die ich mit vielen Kollegen teile, ist, dass wir im Rahmen dieser Strukturmaßnahme eine Entwicklungskohorte aufsetzen können, die über Schwangerschaft, Kindheit und Jugend die Entstehungsbedingungen von Krankheiten erforschen kann und uns so Zugang zu personalisierten Präventions- und Frühinterventionsmaßnahmen schafft. Schließlich beginnen rund drei Viertel aller psychischen Störungen vor dem 25. Lebensjahr. Viele weitere Strukturen, zum Beispiel zur Ausbildung in translationaler Forschung, für frühe Humanstudien (Phasen 0-II) oder zur Interaktion mit regulatorischen Behörden und der Industrie, sollten nach dem Vorschlag der DFG-Stellungnahme [1] in den Translations-Hubs gebündelt werden, und zwar themenbezogen – was für die Infektionsforschung nötig ist, passt nicht notwendigerweise für die Psychiatrie – und national zugänglich. Wenn ein solcher Hub an einem Standort aufgebaut wird, sollte er für Forscher aus ganz Deutschland zugänglich sein.
Ich hoffe, dass dieser Vorschlag umgesetzt wird – die Erfahrung der letzten Monate bestärkt mich darin, dass das kluge Investitionen sind. In den USA habe ich ein Jahrzehnt an den National Institutes of Health im „Intramural Program“ gearbeitet, das genauso organisiert und finanziert ist, um risikoreiche, translational relevante Forschung durchführen zu können, mit der auch auf einen neuen dringlichen Bedarf rasch reagiert werden kann. In den Helmholtz-Zentren im Forschungsbereich Gesundheit und den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung werden solche Strukturen auch bei uns ausgebaut. Die Translations-Hubs würden gut hierzu passen und die universitätsmedizinische und außeruniversitäre Gesundheitsforschung noch besser vernetzen.
Wie steht es nun mit den Ergebnissen der translationalen Forschung? Quantitativ ist die Forschungsleistung enorm. Wenn ich in PubMed heute (18.6.) „COVID-19 or SARS-CoV-2“ eingebe, bekomme ich sage und schreibe 23.470 Veröffentlichungen angezeigt! Von den zahllosen Preprints zu schweigen. Diese Flut hat das System an seine Grenzen gebracht. Wer wie ich als Herausgeber einer Fachzeitschrift tätig ist, kann ein Lied davon singen, wie belastet und überlastet insbesondere die Reviewer solcher Manuskripte in den letzten Wochen waren, zumal sie ja auch selbst Forscher und oft Kliniker sind und auch von Restriktionsmaßnahmen betroffen waren. Vor ihrer Leistung kann ich nur meinen Hut ziehen.
Aber auch die Grenzen des Systems werden deutlich. Anfang des Monats wurden zwei mit maximalem Impact publizierte Studien zu COVID-19 in The Lancet und dem New England Journal of Medicine nur wenige Tage nach Veröffentlichung zurückgezogen, weil die zugrundeliegende Datenbasis nicht verifiziert werden konnte und wohl auch nicht plausibel war. „Wie konnte das passieren?“, fragt die Öffentlichkeit verständlicherweise. Das Vertrauen, das die Forschung in der Pandemiesituation gewonnen hat, kann so auch leicht wieder verspielt werden. Dieselbe Umfrage, in der heute von einer gesteigerten Wertschätzung von Wissenschaftlern zu lesen ist, zeigt zwar, dass den meisten klar ist, dass Wissenschaft auch Irrtümer beinhaltet (sechzig Prozent stimmten der Aussage zu, „Wissenschaft macht Fortschritte und gewinnt neue Erkenntnisse. Dass Wissenschaftler dann auch ihre Meinung ändern und an den neuen Wissensstand anpassen, ist doch der Kern von Wissenschaft.“). Aber einem neuen Therapieverfahren kann ich nicht trauen, wenn die zugrundeliegende Forschung nicht ihr Möglichstes tut, valide – und das heißt als notwendige Bedingung auch, replizierbare – Ergebnisse zu erzielen. Probleme der Replizierbarkeit begrenzen daher direkt auch den translationalen Erfolg in der Medizin.
Dies ist ein Hintergrund der zweiten DFG-Stellungnahme zur Replizierbarkeit [2], auf die ich kurz eingehen möchte. Hier haben wir diesen Anspruch nochmals klar formuliert: „Für den überwiegenden Teil der Forschungsfragen und -ansätze in der Medizin und Biomedizin besteht [...] ein grundsätzlicher Anspruch an eine möglichst vollständige Replizierbarkeit der Ergebnisse.“ Im Gegensatz zum Beispiel zur Physik hat die replizierbare Forschung in der Biomedizin aber auch besondere Herausforderungen. Hierzu gehören nach der Stellungnahme unter anderem: die wesentlich explorative Natur translationaler Forschungszyklen; die niemals vollständige Übertragbarkeit der Ergebnisse von Modellsystemen auf den Menschen; die Grenzen der Standardisierbarkeit bei der Arbeit mit lebenden Organismen. Auch ist replizierbare Forschung ressourcenaufwändig. Neue Methoden wie Hochdurchsatzverfahren oder Bildgebung, Biobanken, die Ansprüche an die Informationstechnologie für Datenauswertung, Datendokumentation, Datenarchivierung und Datenzugang kosten Geld. Die hierfür notwendigen Strukturmaßnahmen hatte ich ja vorhin schon erwähnt. Aber auch die Forschungskultur in der Translationsmedizin muss besser auf die Replizierbarkeit ausgerichtet werden.
Ein Punkt, den wir in der Stellungnahme ansprechen, sind Fehlsteuerungen durch das Anreizsystem: „Da die Bewertung der wissenschaftlichen Leistung sich vornehmlich auf die Publikationsaktivität stützt, wird ein Anreiz geschaffen, möglichst viel und hochrangig zu publizieren. Dabei ist ein ‚Publikationsbias’ in Richtung von Erstbeschreibungen von Befunden und von Ergebnissen mit statistisch signifikanten Effekten zu beobachten.“ Unter diesen Bedingungen besteht in der Tat die Gefahr, dass „most published research findings... false“ sind, um den Titel eines einflussreichen Papers von John Ioannidis zu zitieren [4].
Wie replizierbar werden die Forschungsergebnisse zu COVID-19 sein? Das wissen wir noch nicht, aber eine Erfahrung, die mir im Rahmen der letzten Wochen stärker präsent geworden ist als das zum Zeitpunkt der Erstellung des Positionspapiers noch der Fall war, ist die Verletzlichkeit und Wichtigkeit des Peer-Review-Systems. Verletzlich, denn bewusste Täuschungen sind auch von kompetenten Reviewern schwer zu entdecken. Wichtig, denn ich glaube nach wie vor nicht, dass wir auf die erhebliche Mühe dieser Expertenarbeit zur Qualitätssicherung verzichten können. Wir müssen, denke ich, diese selbstlose und unentgeltliche Arbeit besser und vielleicht auch anders honorieren, denn sonst laufen wir Gefahr, die wesentlichen Ergebnisse in der Flut des Publizierten ebensowenig erkennen zu können, wie das in der unmoderierten Welt der (Online-)Informationen schon jetzt gebietsweise der Fall ist.
Hier komme ich aus der ersten Welle der Pandemie wiederum im Wesentlichen mit dem Gefühl der Hochachtung für die Leistung meiner Kolleginnen und Kollegen in der internationalen Wissenschaftsgemeinschaft heraus. Aber wir müssen mehr tun, und es rasch tun, um als Akteure im Wissenschaftssystem die Replizierbarkeit unserer Ergebnisse zu verbessern. Die Stellungnahme formuliert konkrete Forderungen an die Forschungseinrichtungen zur Bereitstellung der notwendigen Infrastrukturen und Freiräume, an die regulatorischen Behörden, die Fachzeitschriften zur Veröffentlichung von Replikations- und Null-Ergebnissen, und an die Förderorganisationen zur Einforderung von Standards und Förderung von Replikationsstudien.
Nicht zuletzt wird auch die Wissenschaftskommunikation in die Pflicht genommen: „Das Potenzial von Forschungsergebnissen und von Erkenntnisgewinn sollte in Bezug auf die Heilung von Erkrankungen realistischer bewertet werden – überinterpretierte Ergebnisse verursachen Erfolgsdruck und wirken insofern sorgfältiger Forschung entgegen.“ Diese Mahnung wird uns in der Pandemie sicher noch oft in Erinnerung kommen, bis wir dann hoffentlich einen Impfstoff in Händen halten.
Einstweilen bin ich dankbar dafür, dass mein Institut, unsere Patientinnen und Patienten und auch mein persönliches Umfeld bisher gut durch die Pandemie gekommen sind und wir die Forschung in unseren Laboratorien nahezu durchgängig offen halten konnten. Vor drei Tagen sind im Rahmen der Lockerungsmaßnahmen endlich die Freibäder wieder geöffnet worden, und ich freue mich auf einen Nachmittag am Badesee. Vor ziemlich genau einem Jahr, erinnere ich mich, habe ich am selben Ort auf demselben Laptop an einem EU-Antrag gearbeitet. Es fühlt sich tatsächlich an, als wäre das lange her. Es ist schön, wieder in die Routine einzutauchen. Einige Lektionen der Pandemie sollten aber auch weiterwirken. Wie wichtig eine robust aufgestellte, strukturell finanzierte, auf valide und replizierbare Ergebnisse ausgerichtete Forschung ist, haben die letzten Wochen und Monate auf ganz neue Weise erlebbar gemacht.
[1] https://www.dfg.de/download/pdf/dfg_im_profil/reden_stellungnahmen/2019/190919_stellungnahme_empfehlung_ag_translation.pdf
[2] https://www.dfg.de/download/pdf/dfg_im_profil/reden_stellungnahmen/2018/180507_stellungnahme_replizierbarkeit_sgkf.pdf
[3] FAZ, 18.6.2020, S.8: „Die Stunde der Wissenschaft“
[4] J.P.A. Ioannidis, PLoS Medicine. 2005; 2: 696-701.