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Corona-Impfstoffe: Die Ziellinie im Blick?

Henrik Müller


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Illustr.: Adobe Stock/leremy

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(01.09.2020) Sechsunddreißig Impfstoffkandidaten gegen SARS-CoV-2 haben es bisher in die klinische Prüfung geschafft. Über einhundert weitere befinden sich in der präklinischen Entwicklung. Laut Pharmabranche sollen sichere Corona-Vakzine 2021 zur Verfügung stehen. Können wir innerhalb der nächsten Monate tatsächlich einen Schutz vor COVID-19 erwarten?

Im Durchschnitt dauert es 10,7 Jahre bis zur behördlichen Zulassung eines Impfstoffkandidaten (PLoS One, doi: 10.1371/journal.pone.0057755). Bisheriger Rekordhalter ist der Mumps-Impfstoff mit nur vier Jahren Entwicklungszeit. Die Kombinationsimpfstoffe der Kinderheilkunde brauchten dagegen zehn bis zwölf Jahre. Mit den Vakzinen gegen Papillom- und Rotaviren dauerte es fünfzehn Jahre, auf diejenigen gegen Varizellen und Influenza mussten wir gar dreißig Jahre warten. Gegen Hepatitis-C-, HI- und Dengue-Viren sowie gegen Plasmodium-Stämme und Mycobacterium tuberculosis gibt es auch nach dreißig Jahren noch immer keine Impfungen. Eine SARS-CoV-2-Vakzine soll hingegen nach nur zwölf bis achtzehn Monaten Entwicklungszeit zur Verfügung stehen...

Dieses ehrgeizige Ziel verfolgen zweihundert Arbeitsgruppen in Universitäten, Forschungseinrichtungen und Biotech-Firmen. Eine Handvoll ihrer Impfstoffkandidaten hat es bereits in klinische Phase 3 geschafft. AstraZenecas AZD1222 beispielsweise, für das der Pharmakonzern in Kooperation mit der Universität Oxford die DNA-Sequenz des SARS-CoV-2-Spike-Proteins (S) in den nicht replizierenden Adenovirus-Vektor ChAdOx1 einbrachte, wird seit Juni 2020 in Großbritannien, Brasilien und Südafrika in klinischen Phase-3-Studien getestet. Bereits ab Ende 2020 sollen bis zu 400 Millionen Dosen davon ausgeliefert werden.

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Grünes Licht für Phase 3 erhielt ebenso CanSino Biologics’ Impfstoffkandidat Ad5-nCoV. Wie die meisten Mitbewerber enthält auch dessen Adenovirus-Vektor die genetische Information des S-Proteins. Tausende Freiwillige des chinesischen Militärs testen gegenwärtig dessen Effizienz.

Am 11. August verkündet derweil Russlands Präsident Wladimir Putin die „Registrierung“ (quasi eine Art Notfallzulassung) eines SARS-CoV-2-Impfstoffs mit dem Namen Sputnik V, beziehungsweise Gam-COVID-Vac. Der Vektorimpfstoff, entwickelt im Gamaleya-Institut in Moskau, soll laut seiner Registrierungsbescheinigung vom Gesundheitsministerium der Russischen Föderation am 1. Januar 2021 in den zivilen Verkehr eingeführt werden – obwohl umfangreiche Daten aus Phase-3-Studien fehlen. In einer Stellungnahme warnt das Paul-Ehrlich-Institut zusammen mit der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sowie internationalen Expertinnen und Experten vor zu großer Eile bei der Impfstoffzulassung. Laut der Registrierungsbescheinigung von Sputnik V sollen klinische Tests nach der „Registrierung“ folgen.

Impfstoff-Marathon

Der Vakzine-Kandidat mRNA-1273 der US-Biotechfirma Moderna setzt dagegen auf in vitro transkribierte mRNA des S-Proteins, die als zelleigenes Botenmolekül getarnt die menschliche Proteinsynthese-Maschinerie kapern und Immunreaktionen auslösen soll. Auch dieser wird seit Ende Juli 2020 in einer klinische Phase-3-Studie evaluiert.

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Ugur Sahin, CEO der Mainzer Firma BioNTech, erklärt, wie der jahrzehntelange Marathon der Impfstoffentwicklung auf ein 4 x 100 m Staffelrennen reduziert wird: „Der Schlüssel heißt Parallelisierung. Wir entwickeln unser mRNA-Vakzin BNT162 in Rekordzeit, indem wir sicherstellen, dass der Entwicklungsprozess ununterbrochen mit maximaler Geschwindigkeit läuft. Dazu gehört auch, dass wir Informationen aus verschiedenen Quellen nicht wie üblicherweise sequenziell, sondern koordiniert parallel erheben.“

Mehrere Impfstoffkandidaten parallel zu entwickeln und kostenintensive Schritte vor Abschluss vorheriger Phasen zu beginnen, machen diesen Ansatz extrem teuer. Zu Pandemiezeiten liefert er aber den entscheidenden Vorteil: Er verkürzt die Entwicklungszeit um vier bis fünf Jahre.

Sahin erläutert die zweite Stellschraube: „Falls unsere klinischen Studien erfolgreich sind, wollen wir in der Lage sein, große Mengen Impfstoff auszuliefern. Deshalb bauen wir in Kooperation mit Pfizer bereits jetzt unsere Herstellungskapazitäten aus. Wir glauben, dass mehr als zehn Milliarden Impfdosen weltweit nötig sind, um COVID-19 dauerhaft in den Griff zu bekommen.“

Eine Impfstoff-Fabrik muss auf die Anforderungen der jeweiligen Vakzine zugeschnitten sein. Ihr Bau verschlingt je nach Automatisierung, notwendigen Prozess- und Kontaminationskontrollen sowie Nebenkosten bis zu 650 Millionen Euro und dauert im Schnitt sieben Jahre. Die Gesamtkosten für 25 Jahre Betrieb belaufen sich auf 1,4 Milliarden Euro (Vaccine, doi: 10.1016/j.vaccine.2017.06.003). Den Bau einer Produktionsstätte ohne behördliche Zulassung eines Impfprodukts zu beginnen, ist somit eine kostspielige und risikoreiche Angelegenheit. Doch Parallelisierung und zeitgleicher Fabrikbau verkürzen die Impfstoffentwicklung um ein ganzes Jahrzehnt, wie ein Meinungsartikel in der New York Times mit hübschen Schiebereglern vor Augen führt: https://tinyurl.com/y8qo3hoq.

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Parallelisierung bedeutet dabei nicht, das klinische Studienprogramm trotz Pandemiedrucks zu verkürzen. Das öffentliche Vertrauen in Impfbemühungen ist erschüttert genug. Eine Zulassung nur auf Basis von Phase-1/2-Ergebnissen kommt weder für die europäische Arzneimittelagentur (EMA) noch für die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) in Frage. Allerdings bearbeitet die EMA alle Zulassungsverfahren für COVID-19-Impfstoffe und -therapeutika mit Priorität. Zugleich erteilt die FDA temporäre Emergency Use Authorizations, die das Zulassungsprozedere um Monate beschleunigen. Für solch eine Sonderzulassung muss ein SARS-CoV-2-Vakzine-Kandidat eine COVID-19-Erkrankung um fünfzig Prozent effizienter verhindern als ein Placebo. Bisher gewährte die FDA solche Sonderzulassungen allerdings nur für In-vitro-Diagnostik- und Antikörpertests sowie für persönliche Schutzausrüstung und Beatmungsgeräte.

Keine Garantie

Rein logistisch könnte ein SARS-CoV-2-Impfstoff also 2021 zur Verfügung stehen. Dennoch dienen entsprechende Pressemitteilungen vielleicht weniger dem Gesundheitsschutz als den Aktieninhabern und Geldgebern. Denn allzu optimistische Prognosen übersehen den ausgeprägten Empirismus in der Impfstoffentwicklung. Einen einfachen Automatismus und eine Garantie auf einen Impfstoff bis zu irgendeinem Datum gibt es nicht.

Unsere effektivsten Impfungen gegen Infektionen durch RNA-Viren wie SARS-CoV-2 sind tri- und quadrivalente Vakzine, zum Beispiel gegen die saisonale Grippe. Selbst in Jahren, in denen sie zum zirkulierenden Virusstamm passen, schützen sie nur 10 bis 60 Prozent der geimpften Personen vor Erkrankung (cdc.gov/flu/vaccines-work/past-seasons-estimates.html). Auch Impfungen gegen Streptokokken-verursachte Pneumonien zeigen nur 48- bis 64-prozentige Wirksamkeit (PLoS One, doi: 10.1371/journal.pone.0169368). Sollten wir von Impfstoffen gegen andere respiratorische Pathologien höhere Wirksamkeiten erwarten?

Was diese Frage für COVID-19 bedeutet, verdeutlicht ein Vergleich der Basisreproduktionszahlen (R0). R0 der saisonalen Influenzastämme liegt bei Verbreitung durch Tröpfcheninfektion zwischen 0,9 und 2,1, derjenige von MERS-CoV zwischen 0,3 und 0,8 und von SARS-CoV zwischen 0,9 und 1,1. SARS-CoV-2 dagegen fällt, je nach Literaturquelle, mit einer R0 zwischen 2,4 und 8,9 aus der Reihe und befindet sich damit in der Größenordnung von Rubella- und Pocken-Viren. Eine Impfwirksamkeit ähnlich unserer Influenza-Vakzine würde dessen R0 folglich nicht auf einen Wert unter 1 senken. Ein solcher Impfstoff würde die Anzahl an COVID-19-Patienten lediglich verringern und die Ausbreitung der Pandemie allenfalls verlangsamen. Zusätzliche Maßnahmen, um dem Virus seinen Wirt zu entziehen wie Mund-Nase-Masken und räumliche Distanzierung, blieben weiterhin notwendig.

Die effektivsten Vakzine gegen respiratorische Infektionen sind die Lebendimpfstoffe gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken und Pocken. Keine der klinischen Wirksamkeitsstudien gegen COVID-19 außerhalb von China evaluiert jedoch gegenwärtig analog attenuierte Coronaviren. Dazu scheint noch zu wenig über die Pathologie von SARS-CoV-2 bekannt. Dennoch betont Klaus Überla, Direktor des Virologischen Instituts der Universität Erlangen und selbst federführend in der Entwicklung therapeutischer SARS-CoV-2-Antikörper: „Wir sollten diesen Ansatz nicht ignorieren. Ein Impfstoff aus abgeschwächten Viren wäre weniger aufwendig in der Massenproduktion als ein Totimpfstoff, selbst wenn wir ihn anfänglich gleichzeitig unter S3-Standards und GMP-Bedingungen herstellen müssen. Die größte Hürde ist demnach natürlich die Sicherheit dieses Ansatzes.“

Den Sicherheitsaspekt betont auch der Inhaber des Lehrstuhls für Virologie an der Universität München, Gerd Sutter, dessen Gruppe einen bereits gegen MERS in klinischer Phase 1 erprobten Pocken-Virusvektor als SARS-CoV-2-Vakzine-Kandidaten entwickelt: „Mit Impfstoffen auf Basis der gängigen Vektorsysteme wurden schon tausende Patienten immunisiert. Wir können ihre Sicherheit also einschätzen. Mit abgeschwächten neuen Viren beginnen wir aber bei Null. Sie bedürfen einer viel genaueren Untersuchung ihrer Sicherheit, was die Entwicklungszeit beträchtlich verlängert. Außerdem verfügen wir für SARS-CoV-2 über kein Tiermodell, das schwere Krankheitsverläufe widerspiegelt. Wie zeigen wir also, dass ein Lebendimpfstoff für den Menschen ungefährlich ist? In der COVID-19-Pandemie müssen wir auf Impfstoff-Plattformen setzen, die schnelle Reaktionszeiten erlauben!“ Und Klaus Überla ergänzt: „Infektionsstudien mit einem abgeschwächten Virus unter kontrollierten Bedingungen an jungen, kerngesunden Freiwilligen mit einem Medikament in der Hinterhand sollten wir dennoch in Betracht ziehen!“

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Gerd Sutter und sein Team versuchen, aus Pocken-Virusvektoren einen SARS-CoV-2-Impfstoff zu entwickeln. Foto: LMU/C. Olesinski

Sobald ein Impfstoff Immunität generiert, ist diese häufig langlebig. Impfungen gegen Masern-, Mumps- und Rubellaviren beispielsweise gewähren jahrzehntelangen Schutz. Warum induzieren Vakzine gegen andere einzelsträngige RNA-Viren wie zum Beispiel Influenzaviren dann nur schwache Immunität? Weil deren RNA-Polymerasen über keine Exonuklease-Funktion zur Fehlerkorrektur verfügen. Dadurch sind die Mutationsraten betroffener Virus-Genome hoch, und Drift-Varianten umgehen die menschliche Immunantwort dank der Flucht-Mutationen ihrer Oberflächenproteine. Wir müssen also entweder, wie im Fall von Influenza, regelmäßig nachimpfen oder, wie im Fall von HIV, weiter auf einen Impfstoff warten.

Die Mutationsrate von SARS-CoV-2 liegt in der Größenordnung aller anderen einzelsträngigen RNA-Viren von 10-6 bis 10-4 Substitutionen pro Nukleotid und Zellinfektion. Dennoch ist seine genetische Varianz relativ gering. Seit Pandemiebeginn wurden nur etwa hundert Mutationen identifiziert. Die meisten davon, wie etwa C28144T, G26144T und T8782C, ändern die Viruseigenschaften nicht; manche, wie etwa D614G, erhöhen die virale Infektiosität.

Worauf beruht diese für RNA-Viren geringe Mutationsrate? Maßgeblich trägt dazu die RNA-Fehlerkorrekturfunktion des Nicht-Strukturproteins 14 bei, über die Coronaviren zum Erhalt ihres mit 30.000 Nukleotiden relativ großen Genoms verfügen (PLoS Pathog., doi: 10.1371/journal.ppat.1003565). Das begünstigt die Vakzinforschung erheblich, denn die relative Stabilität des SARS-CoV 2-Genoms macht einen Langzeitschutz wahrscheinlicher. Regelmäßige Impfauffrischungen sind womöglich unnötig.

Sutter gibt jedoch zu bedenken: „Erst der Selektionsdruck im Menschen wird einschätzen lassen, inwieweit SARS-CoV-2 einer Immunität in der Wirtspopulation ausweichen kann. Wollen wir wissen, ob eine Impfung fünf Jahre Schutz bietet, müssen wir fünf Jahre abwarten. Erst das wird zeigen, ob wir einen saisonalen Impfstoff brauchen.“

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Foto: BioNTech
Immunantwort lässt hoffen

Vielleicht können SARS-CoV-2-Impfstoffe ja ähnlich wie Influenza-Vakzine auf einem Hintergrundlevel Immunität aufbauen. Denn SARS-CoV-2-spezifische T-Zellen finden sich auch in Individuen, die nie Kontakt mit SARS-Coronaviren hatten. Sie erkennen Proteinfragmente, die in tierischen Beta-Coronaviren konserviert sind und eine schwache Homologie zu den im Menschen endemischen Coronaviridae HCoV-HKU1, HCoV-OC43, HCoV-NL63 und HCoV-229E zeigen (Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2550-z). Eine Kreuzreaktivität würde SARS-CoV-2-Impfstoffen den Weg ebnen.

Für einen Langzeitschutz müsste es SARS-CoV-2-Impfstoffen zusätzlich gelingen, humorale und zelluläre Immunantworten zu induzieren. Antikörper würden eine Infektion verhindern, Immunzellen Erkrankungssymptome mildern. Was ist derzeit dazu bekannt?

Bereits die Immunantwort auf eine natürliche SARS-CoV-2-Infektion lässt hoffen. So schützt eine überstandene COVID-19-Erkrankung Rhesusaffen vor erneuter Infektion innerhalb des nächsten Monats (Science, doi: 10.1126/science.abc5343). Nach Infektion mit SARS-CoV-2 finden sich im Menschen sowohl aktivierte CD4+- und CD8+-T-Zellen wie auch IgM- und IgG-sezernierende Zellen gegen verschiedene virale Epitope (Immunity, doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.023). SARS-CoV-Rekonvaleszenten besitzen auch siebzehn Jahre nach Infektion noch Virus-spezifische und aktivierbare T-Gedächtniszellen (Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2550-z). All das bietet entscheidende Vorteile im Vergleich zu etwa Hepatitis-C- und Tollwut-Viren, die eine Immunantwort komplett unterdrücken. Prinzipiell sollte es also möglich sein, die natürliche Immunantwort gegen SARS-CoV-2 mit Vakzinen zu rekapitulieren.

Unbekanntes Ziel

Wie ausgeprägt diese Immunantwort ist, variiert jedoch beträchtlich. Florian Klein, Direktor des Instituts für Virologie der Uniklinik Köln und Projektleiter im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), weiß: „SARS-CoV-2-spezifische Antikörper-Titer und ihre Neutralisationsaktivität können nach einer Infektion wieder abfallen. Immunität geht dann zwar nicht umgehend verloren, lässt aber wahrscheinlich mit der Zeit nach.“

Tatsächlich können IgM- und IgG-Antikörper-Titer in COVID-19-Patienten sogar unterhalb der Nachweisgrenze liegen (medRxiv, doi: 10.1101/2020.04.15.20066407). Klein fährt fort: „Unbekannt ist außerdem, was das Korrelat für einen Infektionsschutz ist und welcher Antikörper-Titer im Blut einen Impfschutz gegen SARS-CoV-2 vermittelt. Erst wenn viele COVID-19-Genesene und geimpfte Personen mit SARS-CoV-2 in Kontakt gekommen sind, werden wir das wissen.“ Die Zielvorgaben an eine Vakzine sind daher momentan entsprechend unklar.

Klein fügt hinzu: „Protektive Immunität gegenüber einem neuen Erreger wie SARS-CoV-2 abzuschätzen, bleibt schwierig. Bei den meisten Infektionen und Impfstoffen stellen neutralisierende Antikörper daher das wichtigste und am besten messbare Korrelat dar.“

Die Bedeutsamkeit von Immunglobulinen für COVID-19 spiegeln auch Kleins eigene Projekte wider. So vereinzelte seine Arbeitsgruppe aus dem Blut genesener COVID-19-Patienten all diejenigen B-Zellen, deren Rezeptoren das S-Protein von SARS-CoV-2 erkennen. Klinische Studien mit den effektivsten der gefundenen monoklonalen Antikörper sollen Ende des Jahres in Kooperation mit Boehringer Ingelheim beginnen. „Wir verfolgen mit ihnen drei Einsatzmöglichkeiten: als passive Immunisierung zur Prävention in Hochrisikogruppen, zur Postexpositionsprophylaxe und als Therapeutikum“, so Klein.

Der Münchner Virologe Gerd Sutter stellt den großen Zusammenhang her: „Kaum ein Impfstoff schützt vor Infektion, sondern nur vor Erkrankung. Immunität beruht auf einem komplexen Zusammenspiel verschiedener erlernter Immunantworten. Eine Impfung muss deshalb auch CD4+-T-Lymphozyten erzeugen, die bei einer Infektion zusammen mit Gedächtnis-B-Zellen die Antikörper-Produktion schnell aktivieren.“

Schwache Nebenwirkungen

Vielleicht reicht es für den Impferfolg von SARS-CoV-2-Vakzinen ja aus, wenn sie eine T-Zell-Immunität induzieren, die schnell sinkende Antikörper-Titer überdauert. Noch ist allerdings unbekannt, ob das Immungedächtnis gesunkene Schutz-Titer gegen SARS-CoV-2 wieder hochregulieren kann und wie lange erworbene T-Zell-Immunität tatsächlich anhält. Inwieweit COVID-19-Rekonvaleszenten vor einer erneuten Infektion mit SARS-CoV-2 geschützt sind, bleibt daher abzuwarten.

Immerhin jedoch scheinen Impfstoffkandidaten einer natürlichen Infektion bisher in nichts nachzustehen. So induziert beispielsweise AstraZenecas AZD1222 sowohl neutralisierende IgG-Antikörper wie auch eine T-Zell-Antwort (The Lancet, doi: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4). Zwei Impfungen mit Modernas mRNA-1273 im Abstand von 28 Tagen lösen die Produktion von Virus-neutralisierenden Antikörpern und schwache CD4+- und CD8+-T-Zell-Titer aus (N. Engl. J. Med., doi: 10.1056/NEJMoa2022483). BioNTechs BNT162 erzeugt neutralisierende IgG-Titer und starke Th1-dominante CD4+- und CD8+-T‐Zell‐Antworten gegen sechzehn verschiedene Varianten der Rezeptor-Bindungsdomäne des SARS‐CoV‐2-S-Proteins. Der Mittelwert der Antikörper-Titer ist bis zu 3,2-fach höher als in humanen COVID-19-Rekonvaleszenz‐Seren. Alle drei Impfstoffkandidaten zeigen in den bisherigen Phase-1/2-Studien nur schwache Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Kopfschmerzen bis hin zu grippeähnlichen Symptomen.

Sutter resümiert daher: „Diese vielversprechenden Resultate sind noch kein Beweis, dass die Impfstoffkandidaten vor COVID-19 schützen. Aber ich bin optimistisch, dass Millionen Dosen sicherer Impfstoffe bis Ende nächsten Jahres produziert werden können.“

Noch bleibt unklar, ob einer der über einhundertfünfzig Impfstoffkandidaten einen kompletten Schutz auf humoraler und zellulärer Seite induziert. Ob er keine (schweren) Nebenwirkungen in irgendeiner Bevölkerungsgruppe hervorruft, ob er ohne Auffrisch-Impfungen auskommt und ob er skalierbar auf Milliarden Impfdosen ist. Vor allem darf er nicht wie SARS-CoV-2 in jedem zwanzigsten Infizierten einen extremen klinischen Verlauf auslösen, der in septischem Schock und akutem Lungenversagen resultiert. Vermutlich müssen wir uns wohl mit Teilerfolgen begnügen.

Hospitalisierte COVID-19-Patienten entfallen nach bisherigen Erkenntnissen auf drei Immuntypen (bioRxiv, doi: 10.1101/2020.05.20.106401):

  1. Patienten mit robuster Aktivierung von CD4+- und CD8+-Zellen, aber schwacher B-Zell-Reifung,
  2. Patienten mit Plasmoblasten, B-Gedächtniszellen und ausgeprägter CD8+-T-Zell-Antwort, aber schwacher CD4+-T-Zell-Aktivität, und
  3. Patienten mit minimaler B- und T-Lymphozytenantwort.

Für welche dieser Patientengruppen drängt ein Impfstoff am meisten? Auf den ersten Blick wäre eine Teilimmunität für Gruppe 3 ein erster Meilenstein. Und falls ein einzelner Wirkstoff das nicht schafft, wäre auch eine Kombination komplementärer Kandidaten denkbar – wie etwa eine aktive Basisimmunisierung plus einer passiven Vakzine für den schnellen Einsatz.

Corona nicht zu stoppen?
Schwere COVID-19-Fälle korrelieren allerdings mit Immuntyp 1. Selbst wenn eine Vakzine eine SARS-CoV-2-Infektion nicht verhindert, muss sie mindestens die Krankheitsschwere dieser COVID-19-Patienten reduzieren. Auch Influenza-Impfstoffe stoppen beispielsweise Grippeerkrankungen nicht, aber sie reduzieren die Anzahl der aus diesem Grund hospitalisierten Personen um 37 Prozent – die Zahl intensivmedizinpflichtiger Patienten sogar um 82 Prozent (Vaccine, doi: 10.1016/j.vaccine.2018.07.028).

Nach solch einer Impfung übertrügen manche SARS-CoV-2-Infizierte zwar noch immer Coronaviren, und die Pandemie wäre nicht gestoppt. Aber sie hätte ihre aktuelle Bedrohlichkeit verloren.

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Letzte Änderungen: 01.09.2020
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