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(08.02.2021) Therapieansätze mittels Stuhltransplantationen ziehen mittlerweile in die Kliniken ein, bergen allerdings immer noch Risiken. Welche das sind, mit welchen Problemen der Transfer fäkaler Mikrobiota einhergeht, wo aber auch seine Stärken sowie Chancen liegen – eine Übersicht.
In einem Superhelden-Outfit heroisch neben der Kloschlüssel posieren – Stuhl spenden, dabei Geld verdienen und Leben retten. Mit diesem Bild versucht die weltweit größte Stuhlbank, das Non-Profit-Unternehmen OpenBiome in den USA, die Bevölkerung auf ihrer Homepage zu einer Stuhlspende zu motivieren. Das gespendete Biomaterial wird anschließend gereinigt und Patienten verabreicht, die sich mit Clostridioides difficile angesteckt haben, einem Erreger, der in den USA jährlich rund 30.000 Menschen das Leben kostet.
Auch in Deutschland, Österreich und der Schweiz infizieren sich Menschen mit dem Bakterium und sterben daran. Seit 2016 ist eine C.-difficile-Infektion (CDI) in Deutschland meldepflichtig. 2018 erkrankten fast 3.000 Personen an einer CDI und hatten einen schweren Verlauf, knapp ein Viertel verstarb. Im Jahr 2019 sank die Inzidenz der C.-difficile-Erkrankungen dann deutlich, wie das Robert-Koch-Institut in seinem infektionsepidemiologischen Jahrbuch zusammenfasst. Eine Ursache für diesen Rückgang sei anhand der übermittelten Daten nicht erkennbar und werde weiter untersucht.
C. difficile ist ein grampositives, endosporenbildendes Stäbchenbakterium, das den Darm von etwa drei bis fünf Prozent der gesunden Bevölkerung besiedelt. Bei Antibiotika-Gabe kann der Erreger im Darm die Oberhand gewinnen, wodurch sich das Verdauungsorgan entzündet. Die Folgen sind Durchfall und gegebenenfalls eine lebensbedrohende pseudomembranöse Kolitis. Besonders widerspenstig sind die Sporen des Keims: Weder gängige Desinfektionsmittel, Austrocknung und sogar Hitze können ihnen etwas anhaben.
Hat sich der Erreger im Darm eines Patienten ausgebreitet, bricht der behandelnde Arzt die dafür verantwortliche Antibiotika-Therapie meist ab und verabreicht im Gegenzug ein Antibiotikum gegen C. difficile. Doch gerade bei Betroffenen über 65 Jahren kann es zu einem oder mehreren Krankheitsrückfällen kommen. Treten mindestens zwei solcher Rezidive auf oder ist der Krankheitsverlauf besonders schwer, bleibt dem behandelnden Arzt oft nur noch eine Option – die Therapie mittels fäkalem Mikrobiota-Transfer (FMT).
Den Startschuss für die Behandlungsform gab 2013 ein niederländisches Forscherteam. Sie hatten erfolgreich über ein Dutzend Patienten mit wiederkehrender CDI mit Stuhl von gesunden Spendern behandelt (N. Engl. J. Med. 368: 407-15). Inzwischen haben es vier Verabreichungsformen in die Praxis geschafft. Die Verabreichung über eine Duodenalsonde (via Mund oder Nase), wie es die Niederländer in ihrer Studie vorgemacht hatten, über eine Koloskopie (Darmspiegelung), einen rektalen Einlauf oder – mittlerweile immer beliebter – orale Kapseln. Die Gabe per Einlauf erzielt derzeit die schlechtesten Ergebnisse. „[Es ist] absehbar, dass die orale Einnahme sich langfristig als Applikationsform durchsetzen wird, da sie den Patienten die Unannehmlichkeiten und Risiken einer Endoskopie erspart“, schreiben Maria J. G. T. Vehreschild vom Universitätsklinikum Frankfurt und der Uniklinik Köln sowie Britta Siegmund von der Charité Berlin in einem Beitrag in Trillium Immunologie (1/2019, „Fäkaler Mikrobiota-Transfer – Stand der Dinge und Perspektiven“).
In Deutschland gibt es etwa 35 Kliniken, die Stuhltransplantationen regelmäßig durchführen beziehungsweise durchgeführt haben, schätzt Alexander Link, Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie sowie Leiter der Sektion für Molekulare Gastroenterologie und Mikrobiota-assoziierte Erkrankungen des Universitätsklinikums Magdeburg. Solche Zentren für Stuhltransplantationen gibt es etwa in Magdeburg, Köln oder Jena, aber auch in Hannover, Bern oder Innsbruck – und sie sind besonders wichtig, denn: „Man kann bei einer Stuhltransplantation auch einiges falsch machen“, weiß Link. „Jedoch ist nach Empfehlung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Anzeige bei der zuständigen Überwachungsbehörde der Länder notwendig, was viele Einrichtungen abschreckt, die nicht über die notwendigen Qualitätsanforderungen verfügen. Bei den großen Stuhltransplantations-Zentren kann man aber sicher sein, dass alle bislang geltenden Qualitätsstandards eingehalten werden.“
Doch um Stuhl zu transplantieren, muss erst einmal geeignetes Biomaterial gesammelt werden – und das stellt sich immer noch als Herkulesaufgabe heraus. Beispielsweise ist die Abbruchrate bei Stuhlspendern hoch, wie Daten eines US-amerikanischen Gastroenterologen-Teams nahelegen (AGA Abstracts; doi: 10.1016/S0016-5085(19)37042-8). Der Grund: Die Stuhlspende erfolgt im Vergleich zu anderen Spenden viel häufiger und kann Verhaltenseinschränkungen bergen wie etwa der Verzicht auf Reisen in Tropengebiete, Tätowierungen oder Akupunktur. Der Internist Herbert Tilg von der Medizinischen Universität Innsbruck empfindet die Anforderungen an die Spender jedoch als wenig belastend. „Die Spender müssen zweimal im Jahr einen Gesundheitscheck bestehen und einfach ihren Stuhl bei uns im Labor abliefern. Das kann für manche vielleicht etwas unangenehm sein, doch ansonsten sind damit keinerlei Belastungen verbunden.“ Doch auch Tilg verfügt nur über eine kleine Gruppe verlässlicher Spender, die aus Bekannten aus der Umgebung besteht. Für Tilgs Bedarf reiche das. Um die Motivation der Stuhlspender zu erhöhen, fordern viele Gastroenterologen eine finanzielle Entschädigung und/oder Erstattung, so wie sie Probanden teilweise auch bei der Blut- oder Plasmaspende erhalten.
Doch es gibt noch einen weiteren Punkt, der für die geringe Zahl verfügbarer Spender verantwortlich ist: Denn die Kriterien für Stuhlspender sind teils noch schärfer als für Blutspender. Beispielsweise dürfen Personen mit Übergewicht Blut spenden, für eine Stuhlspende ist ein zu hoher Body-Mass-Index hingegen ein K.-o.-Kriterium. Auch das Alter der Probanden spielt eine Rolle. Während in Deutschland noch Menschen bis zu einem Alter von 75 Blut spenden dürfen, ist bei der Stuhlspende schon bei 50, spätestens 60 Jahren Schluss. Das empfiehlt zumindest eine Gruppe internationaler Gastroenterologen, zu denen auch Tilg gehört (Gut 68 (12): 2111-21). Als Konsequenz scheiden bis zu neunzig Prozent der Kandidaten nach dem Fragebogen und den medizinischen Untersuchungen als Stuhlspender aus.
Doch die strengen Auswahlkriterien sind durchaus berechtigt. Ihre Wichtigkeit unterstreicht ein Fall aus dem Jahr 2019. Eine US-amerikanische Gruppe hatte über einen Patienten berichtet, der infolge einer Transplantation mit fäkalen Mikrobiota gestorben war (N. Engl. J. Med. 381: 2043-50). Die Person hatte sich mit einem multiresistenten E.-coli-Stamm infiziert. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde, die Food and Drug Administration (FDA), verschärfte daraufhin die Auswahlkriterien für Spenderstuhl.
Aktuell kommen Stuhltransplantationen aber aus einem ganz anderen Grund ins Stocken: SARS-CoV-2. Im April 2020 hatte das BfArM angeordnet, die Gewinnung von Spenderstuhl und Herstellung von fäkalen Mikrobiota-Transplantaten sofort bis auf Weiteres auszusetzen. Und auch die Behandlung mit FMT im Rahmen klinischer Studien oder als individueller Heilversuch sollte gestoppt werden. Mit einer Ausnahme: Rezidivierende CDI. Aber nur unter der Bedingung, dass der behandelnde Arzt ausschließlich auf Stuhlpräparate zurückgreife, die vor 2020 gespendet wurden. Der Grund für die Einschränkungen des BfArM: Das US-amerikanische Team, das im März über den ersten in den USA bestätigten SARS-CoV-2-Fall berichtet hatte, hatte auch im Stuhl einer der Patienten das Virus nachgewiesen (N. Engl. J. Med. 382: 929-36).
Zur Erleichterung der CDI-Patienten verfügen viele Kliniken über interne, kleine Stuhlbanken, wodurch die Behandlung von CDI abgesichert ist – so auch beispielsweise bei Link in Madgeburg: „Wir konnten vor Corona ausreichend Biomaterial sammeln und können deshalb auf alte Proben zurückgreifen. Wie es zukünftig laufen wird, müssen wir abwarten – die Proben, die dann irgendwann mal wieder reinkommen, werden wir auf jeden Fall auf SARS-CoV-2 testen.“
COVID-19 war schlussendlich auch der Auslöser für eine ganz andere Diskussion: Link und seine Kollegin Georgina Hold von der University of New South Wales im australischen Sydney fordern in einem Letter im New England Journal of Medicine (10.1056/NEJMc2004794), auf den Transfer frischer Stuhlproben endlich zu verzichten – vor allem in Anbetracht der Coronavirus-Pandemie: „Wir machen das schon seit Jahren nicht mehr, sondern transplantieren nur gefrorenen Stuhl, bei dem wir die Probanden nachverfolgen können und ausreichend Zeit haben, den Stuhl ausführlich zu testen“, meint Link und ergänzt: „Stuhl ist ja immer noch eine komplette Blackbox.“
Dem stimmt Vehreschild in einem Interview mit der Deutschen Welle zu: „[…] Es bleibt natürlich eine gewisse Restunsicherheit. Beispiel Krebs – gibt es vielleicht irgendeine Mikrobiomkonstellation, die die Entstehung von Krebs begünstigt? Wenn wir darüber heute noch nichts wissen, kann ich den Empfänger natürlich auch nicht darauf hinweisen“ (3.9.20, „Stuhltransplantation – Wichtig ist, was hinten rauskommt“). Auch Tilg vertritt diese Meinung: „Man kann nie ausschließen, dass man mit dem Transfer von Mikrobiota nicht doch Krankheiten oder Veranlagungen für verschiedenste Erkrankungen überträgt. Das weiß die Medizin einfach noch nicht.“ Ein weiteres Manko: Bislang gibt es für den FMT noch keine Langzeitstudien. Im Fall von CDI sei das aber zu vernachlässigen, meint Tilg: „Bei einer erhöhten Sterblichkeit bei rezidivierender CDI muss man sich nicht lange den Kopf über Langzeitfolgen von Stuhltransplantationen zerbrechen.“
Eine möglicherweise hilfreiche Maßnahme, unter anderem dem Mangel an Stuhlspendern entgegenzuwirken, sind Stuhlbanken. Doch in Deutschland, Österreich und der Schweiz gibt es bislang keine internationalen oder nationalen Stuhlbanken, wie OpenBiome in den USA, die seit Eröffnung über 30.000 Präparate ausgeliefert haben. Vielmehr verfügen ein paar Kliniken – zum Beispiel in Köln, Jena oder Innsbruck – über eigene kleine Stuhlbanken, die den hauseigenen Bedarf decken. Auch bei Link in Magdeburg gibt es Stuhl auf Vorrat: „Wir haben eine eigene Stuhlbank und Probanden, die vor der Corona-Pandemie regelmäßig Stuhl gespendet haben. Wenn wir eine Probe bekommen, testen wir diese und frieren sie anschließend ein. Dadurch steht uns auch jetzt noch genug Biomaterial für die sofortige Nutzung zur Verfügung.“ Die Zahl der Probanden variiere zwar, meint Link. „Aber mit drei Probanden bin ich zufrieden, die halten das dann am Laufen.“
Ein Versand der Stuhlpräparate in andere Einrichtungen ist jedoch nicht möglich. Grund dafür ist die Klassifizierung der Stuhltransplantation, gegen die hiesige Gastroenterologen seit ein paar Jahren ankämpfen. Denn die Therapie „fäkaler Mikrobiota-Transfer“ wird dem Arzneimittelgesetz zugeordnet und kann – sei es über eine Duodenalsonde oder eine oral verabreichte Kapsel – nur als individueller Heilversuch stattfinden. Das bedeutet erstens, der behandelnde Arzt muss erst alle anderen Therapien (zum Beispiel Antibiotika-Behandlung) ausgereizt haben, um dem Patienten eine Stuhltransplantation vorschlagen zu können. Und zweitens (und das ist der Knackpunkt für Stuhlbanken) muss die gesamte Stuhltransplantation im Beisein des behandelnden Arztes ablaufen – und somit auch die Präparation der Stuhlspende. Eine Stuhlbank, die fäkales Biomaterial für Kliniken in ganz Deutschland versandfertig macht, ist demnach bislang noch gesetzeswidrig.
Die Fehlklassifizierung von FMT als Medikament birgt aber noch ein weiteres Problem: Denn die Einstufung als Arzneimittel führt zu zeitaufwendigen und kostspieligen Registrierungsprozessen und einem starken, ungerechtfertigten Kostenanstieg der Präparate. In Europa betragen die Kosten für ein Ready-to-use-Stuhlpräparat derzeit 1.050 bis 1.700 Euro. Eine Standardisierung des Präparats, so befürchtet ein Gastroenterologen-Team 2019, könne zu Problemen bei der Verfügbarkeit und beim Einsatz individueller Einzelspenderlösungen führen (United European Gastroenterol. J. 7(10): 1408-10). Die Gruppe (darunter auch Link und Vehreschild) fordert, die Transplantation von fäkalen Mikrobiota als Transplantationsprodukt einzustufen und nicht als Medikament. Denn: „Stuhl ist kein standardisiertes Produkt, das in einer Fabrik hergestellt wird, sondern eine äußerst vielfältige und spenderspezifische Substanz menschlichen Ursprungs […]“, schreiben die Autoren.
Eine Ausnahme gestehen sie dennoch ein: Sollten zukünftige Forschungsarbeiten einen FMT mittels standardisierter Bakterienmischungen bereithalten, sollte dieser tatsächlich als Arzneimittel oder pharmazeutisches Produkt reguliert werden. In diesem Ansatz sieht auch Tilg die Zukunft des FMT. „In der Therapie von morgen möchten wir nicht unbedingt Stuhl transplantieren. Vielmehr wollen wir die Bewohner im Darm so gut kennenlernen, dass wir mit dem Wissen ein Präparat oder Medikament mit einer speziellen Keim-Komposition generieren können, mit der wir dann Krankheiten inner- oder außerhalb des Darms behandeln können – das wäre unser Traum.“
Tilg spricht dabei einen Aspekt an, welcher derzeit intensiv beforscht wird: den Einsatz von FMT bei unterschiedlichsten Erkrankungen. Zum Beispiel bei Colitis ulcerosa. Doch hier befinde man sich noch in der experimentellen Phase, meint der Innsbrucker Internist. „Es gibt mindestens vier randomisiert-kontrollierte Studien, die den Hinweis ergeben, dass bei dieser chronisch entzündlichen Darmerkrankung die Stuhltransplantation wirksam sein kann – ich würde es mal als durchaus vielversprechend definieren.“ Hingegen weniger Studien und damit Evidenz gibt es bei Morbus Crohn, dem Reizdarm-Syndrom, bei bestimmten Lebererkrankungen oder sogar der Bekämpfung multiresistenter Keime – nicht nur im Darm. Aber auch hier gebe es Potenzial, ist sich Tilg sicher und nennt noch weitere Therapieziele: „In den Bereichen Autismus, Hämatologie, metabolisches Syndrom oder Typ-1-Diabetes laufen insgesamt gerade viele Studien – wie Sie sehen, nimmt die Stuhltransplantation als Therapie gerade richtig Fahrt auf.“
Im Falle von CDI sei es für die Zukunft vor allem wichtig, den FMT verstärkt in die Klinik zu bringen. „Patienten mit rezidivierender, schwerer CDI müssen diese Therapie im Sinne von Good Clinical Practice bekommen – und zwar in allen Kliniken und nicht als individueller Heilversuch“, so Tilg.
Vehreschild und Siegmund gehen in ihrem Beitrag in Trillium Immunologie noch einen Schritt weiter. Sie stellen die Frage, welche Faktoren die dokumentierten Effekte einer Stuhltransplantation nun eigentlich vermitteln. Sind es wirklich die Bakterien selbst? Die beiden Forscherinnen und andere Kollegen vermuten nämlich, dass unter Umständen nicht die Anwesenheit einzelner Keime die Darmgesundheit verbessert (oder auch verschlechtert), sondern ihre Metabolite. Als Beispiel sei Faecalibacterium prausnitzii erwähnt. Der grampositive Erreger produziert kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat, welche die intestinale Barriere stören. Oder das ausgiebig besprochene C. difficile, das einen Toxin-Cocktail ausscheidet, der überhaupt erst zur Darmentzündung führt.
Grund für ihre Annahme sind die Ergebnisse einer Arbeitsgruppe um Stefan Schreiber vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel (Gastroenterology 152(4):799-811.e7). Sie hatten vor der Transplantation über einen Nasenschlauch die Stuhlspende steril filtriert, um kleine Partikel und Bakterien zu entfernen. Dieses Sterilfiltrat bekamen insgesamt fünf Patienten mit chronisch-rezidivierender CDI. Bei allen Patienten stellten sich wieder normale Stuhlgewohnheiten ein. Besonders das Filtrat von einem Spender, das die Symptome von CDI erfolgreich reduzieren konnte, erweckte das Interesse der Gruppe: Darin enthalten war eine komplexe Signatur von Bakteriophagen. Die Mediziner vermuten, dass die Wirkung des FMTs nicht an den Bakterien liegt, sondern auf die bakteriellen Komponenten, Metabolite und/oder Bakteriophagen zurückzuführen ist. Ein solches Sterilfiltrat könnte vor allem immungeschwächten Patienten zugute kommen. „Bislang sind es sehr kleine Studien“, bleibt Tilg vorsichtig und dennoch optimistisch: „Es könnte durchaus möglich sein, dass ein Filtrat reicht. Leider wissen wir momentan noch zu wenig, da müssen noch einige Untersuchungen folgen.“