(09.06.2021) Leif Erik Sander ist Infektiologe an der Berliner Charité. Im Interview berichtet er über die Lage rund um die SARS-CoV-2-Mutanten und verrät, welchen Einfluss sie auf die Impfstrategie haben.
Laborjournal: Das SARS-Coronavirus-2 ist mittlerweile mutiert und tritt nun in unterschiedlichen Varianten auf. Wie hat sich der Erreger seit Beginn der Pandemie verändert?
Leif Erik Sander » Viren mutieren permanent – einige mehr, andere weniger. Im Gegensatz zu anderen Viren haben Coronaviren eigentlich eine Proof-Reading-Funktion, die mithilfe von Korrekturenzymen dafür sorgt, dass die virale RNA weitestgehend fehlerfrei repliziert. Aber dennoch gibt es immer wieder Ablesefehler, es entstehen neue Virus-Varianten. Das haben Virologen und andere Wissenschaftler schon seit Beginn der Pandemie beobachtet.
Die am häufigsten genannten Mutationen sind zwar an verschiedenen Orten auf der ganzen Welt entdeckt worden, betreffen aber vor allem Veränderungen im Spike-Protein. In dieses für die Infektion essenzielle Oberflächenprotein und insbesondere seiner Rezeptor-Bindungsdomäne schleichen sich immer wieder Mutationen an ähnlichen Stellen ein.
Foto: W. Peitz / Charité
Welche SARS-CoV-2-Mutanten zirkulieren derzeit im deutschsprachigen Raum und welche davon sind besorgniserregend?
Sander » Wir unterscheiden bei den Virusvarianten hauptsächlich zwischen zwei Typen: der Fitnessmutante und der Fluchtmutante. Bei der Fitnessmutante führen Mutationen oder auch Deletionen dazu, dass sich die Fitness des Erregers, also zum Beispiel seine Infektiosität, steigert. Das ist bei der erstmals in England beobachteten B.1.1.7-Variante der Fall. Sie zählt zu den sogenannten Variants of Concern, weil sie, und das ist mittlerweile ganz gut bestätigt, höhere Viruslasten verursacht und sich ihr R-Wert steigert – sie ist also ansteckender.
Es tritt aber auch eine andere Gruppe von Mutationen auf, die ebenfalls die Rezeptor-Bindungsdomäne betrifft, aber anscheinend unter einer anderen Konstellation entstanden ist – nämlich wahrscheinlich unter einem Immunselektionsdruck. Diese nennen wir Fluchtmutanten. Das heißt: In kleinen Gegenden, in denen schon ein Großteil der Bevölkerung insbesondere durch neutralisierende Antikörper immun war, haben sich spezielle Mutationen durchgesetzt. Sie führen zu einem Aminosäureaustausch im Spike-Protein und verändern dadurch Epitope, an denen neutralisierende Antikörper eigentlich binden. Sie sind deshalb nicht unbedingt infektiöser, aber neigen dazu, dem Immunsystem besser entkommen zu können, Stichwort Immune Escape.
Sie haben die britische Variante als Fitnessmutation bezeichnet, welche SARS-CoV-2-Varianten gehören dann zu den Fluchtmutanten?
Sander » Ich würde jetzt mal vor allem die beiden Varianten aus Südafrika, B.1.351, und Brasilien, P.1, nennen, aber auch die in New York aufgetretene B.1.526-Variante. Bei der indischen Variante B.1.617 gibt es zwar auch eine Veränderung in der Position 484 des Spike-Proteins, doch da ist eine andere Aminosäure eingefügt worden. Hier vermutet man eher, dass sie eine Fitnessmutante ist.
Aber alle diese Varianten haben gemein, dass sie am Spike-Protein mutieren?
Sander » Sie mutieren auch an anderen Stellen, aber das sind die Mutationen, von denen man weiß, dass sie Auswirkungen haben. Entweder auf die Infektiosität oder auf Immune Escape.
Und die Mutanten unterscheiden sich vor allem in ihrem Infektionsverhalten?
Sander » Diese Frage ist nicht leicht zu beantworten. Wenn sich eine Variante in einer Gegend durchsetzt, wo schon ein hoher Immundruck herrscht, dann muss das gar nicht unbedingt heißen, dass sie ansteckender ist, besser replizieren oder infizieren kann. Sondern einfach nur mehr Wirte findet, weil sie sich schlechter neutralisieren lässt. Bei der britischen und möglicherweise bei der indischen Variante scheint es so zu sein, dass es tatsächlich eine Fitnessvariante ist und damit infektiöser. Das heißt, sie setzt sich gegenüber anderen Linien durch, wie wir es hier in Deutschland mit der B.1.1.7-Variante erlebt haben.
Welchen Vorteil hat sich die britische Variante verschafft?
Sander » Das war extrem schwer herauszufinden. Denn in der Zellkultur oder teilweise auch im Tiermodell konnte man gar nicht so richtig erkennen, weshalb die Mutante besser infiziert. Aber wenn ich die letzten Erkenntnisse richtig interpretiere, scheint die B.1.1.7-Variante erfolgreicher an die Zielzelle andocken zu können. Die Mechanismen der indischen Mutante sind noch unbekannt.
Wie wirksam sind die unterschiedlichen Impfstoffe bei den jeweiligen Mutanten?
Sander » Da gibt es relativ beruhigende Nachrichten. Gestern (06.05.2021) wurde eine große Studie aus Katar veröffentlicht, welche die Wirksamkeit des Biontech/Pfizer-Impfstoffs bei der britischen und südafrikanischen Mutante getestet hat [Anm. d. Red.: N. Engl. J. Med., doi: 10.1056/NEJMc2104974]. Über 300.000 Probanden wurden geimpft und anschließend darauf untersucht, wie gut die Impfung vor Infektionen mit den beiden Varianten schützt. Die Ergebnisse sind deshalb so spannend, weil wir mit der britischen und südafrikanischen Variante Vertreter aus beiden Gruppen abgebildet haben: einmal eine Fitness- und einmal eine Fluchtmutante. Beruhigenderweise zeigt sich, dass das Biontech/Pfizer-Vakzin bei beiden Varianten sehr gut vor Infektionen schützt. Zwar ist der Impfschutz bei der südafrikanischen Fluchtmutante etwas schwächer bezogen auf den Infektionsschutz. Im Bezug auf schwere Verläufe schützt die Impfung aber bei beiden Mutanten nahezu komplett. Und das ist auch das, was wir erwarten würden.
Warum?
Sander » Die Fluchtmutationen beeinträchtigen vor allem die humorale Immunantwort. Die Viren verändern das Spike-Protein, wodurch Antikörper gegebenenfalls weniger gut binden können. Der Zelleintritt kann also nicht mehr so zuverlässig verhindert werden, die Viren werden weniger gut neutralisiert. Wenn man aber nicht nur diesen ersten Infektionsschritt verhindern, sondern wirklich die COVID-19-Erkrankung komplett abräumen will, und auch vor allem in der Lunge Schäden verhindern möchte, dann muss die zelluläre Immunität durch zum Beispiel T-Zellen einschreiten. Die T-Zell-Antworten werden durch die bekannten Fluchtmutationen aber nicht beeinträchtigt und wirken daher weiterhin gut. Und das bestätigt sich jetzt ein bisschen in den Daten – das ist sehr beruhigend.
Was ist über die anderen Impfstoffe bezüglich ihrer Wirksamkeit bei Mutanten bekannt.
Sander » Zu der AstraZeneca-Impfung gibt es bislang nur eine ganz kleine Studie aus Südafrika, die zu einem weniger guten Ergebnis kommt. Allerdings hat die Studie viele Schwächen. Sie ist sehr, sehr klein und man hat sich nur leichte Fälle angesehen, sodass ich da noch ein bisschen kritisch wäre, die Ergebnisse so zu interpretieren.
Aussagekräftiger ist da die Studie zum Johnson&Johnson-Impfstoff, die auch in Südafrika durchgeführt wurde und eine gute Wirksamkeit zeigt. Und der Johnson&Johnson-Impfstoff als Vektor-Impfung ist dem AstraZeneca-Vakzin ja eigentlich sehr ähnlich.
Mutationen im Spike-Protein von SARS-CoV-2 können sein Infektionsverhalten drastisch verändern. Illustr.: MPI f. Biophysik Frankfurt
Die genannten Studien haben vor allem die britische und südafrikanische Variante im Blick. Gibt es schon Hinweise, wie die Impfstoffe auf die indische Variante reagieren?
Sander » Die indische Variante scheint durch Impfseren bislang noch sehr gut neutralisiert zu werden. Also ich mache mir wegen Immunfluchtmutationen bei der indischen Variante eigentlich weniger Gedanken. Die Variante, über die sich die meisten Leute sorgen, ist die südafrikanische, zum Teil die brasilianische. Denn die südafrikanische Variante hat eigentlich die schlechtere Konstellation an Mutationen, weil diese eher dafür sorgt, dass das Virus dem Immunsystem entwischen kann. Da sind die eben besprochenen Ergebnisse aus Katar beruhigend. Klar gibt es vielleicht ein paar mehr leichte Infektionen, das heißt, man muss weiterhin das Infektionsgeschehen im Auge behalten. Aber ich habe jetzt keine Sorge, dass wir wieder auf Null zurückgesetzt werden und die ganzen Geimpften gar nicht mehr geschützt wären. Da kann man wirklich beruhigen.
Wie wahrscheinlich ist es, dass bald SARS-CoV-2-Mutanten entstehen, bei denen die derzeitigen Impfstoffe nicht mehr wirken?
Sander » Ich halte es für extrem unwahrscheinlich. Was passieren wird: Die Viren werden sich immer ein bisschen weiter verändern – was wir ja auch bei den hier schon lange zirkulierenden endemischen Coronaviren beobachten. Mit diesen vier humanen Coronaviren stecken sich Teile der Bevölkerung alle paar Jahre immer mal wieder an, das verläuft dann wie eine Erkältung. Und so ähnlich, nehme ich an, wird sich das bei SARS-CoV-2 auch verhalten. Wir werden eine Grundimmunität aufbauen.
Dennoch werden die Viren zukünftig Auswege finden, um uns doch noch infizieren zu können. Das wird sich in einem leicht symptomatischen Infekt äußern. Aber es wird keine komplett naive Immunantwort mehr sein, die dann zu so schweren Verläufen führen kann. Ich gehe fest davon aus, dass wir in Zukunft durch die Impfungen gut geschützt sind. Eine Variante, die komplett den Impfschutz unterläuft, kann ich mir aktuell einfach nicht vorstellen.
Wenn jetzt aber doch eine SARS-CoV-2-Mutante durchkommen würde, bei der die Impfstoffe nicht mehr gut funktionieren: Wie können und müssten die Vakzine dann angepasst werden?
Sander » Die Impfstoffe werden ja schon angepasst. Bei den Vektor-Impfstoffen ist das etwas komplizierter, weil sie umkloniert werden müssen. Die mRNA-Impfstoffe hingegen sind am besten modulierbar, weil die Hersteller nur die Sequenz verändern müssen, der Rest in ihrer Produktionskette bleibt letzten Endes gleich. Das geht sicher am schnellsten, und die werden jetzt auch schon an die neuen Mutationen angepasst. Die Firmen bauen dafür problematische Mutationen in die mRNA ein und testen das veränderte Vakzin am Menschen. Das Gute daran: Die optimierten Impfstoffe können relativ schnell zugelassen werden – so läuft das auch jedes Jahr bei der Influenza-Impfung. Sie müssen dank eines abgekürzten Verfahrens nicht die volle Zulassung durchlaufen, weil sich im Grunde genommen nicht viel ändert außer der Sequenz.
Vielleicht reicht es aber – und das ist meine Vermutung – mit den jetzt schon verfügbaren Impfstoffen aufzuboostern.
Wie funktioniert das?
Sander » Bei den mRNA-Impfstoffen ist das relativ einfach. Sie verabreichen einfach eine weitere Dosis des bisherigen Impfstoffs, wahrscheinlich reicht hier sogar eine reduzierte Dosis. Das regt bereits existierende Gedächtniszellen an, wodurch sich eine verstärkte, aufgefrischte Immunantwort aufbaut.
Unser aktuelles Stichwort des Monats ist die Antigen-Erbsünde (Seite 32). Die Antigen-Erbsünde beschreibt die Tendenz des menschlichen Organismus, Antikörper nur gegen diejenigen Epitope eines Virus herzustellen, die der ursprüngliche Stamm dieses Virus mit den nachfolgenden verwandten Stämmen gemeinsam hat, selbst wenn diese auch andere hoch-immunogene Epitope tragen. Könnte die Antigen-Erbsünde auch bei SARS-CoV-2 und seinen Mutanten eine Rolle spielen?
Sander » Es kann durchaus sein, dass in der Immunantwort auf die neuen Varianten sehr viel von der Erstprägung übernommen wird – egal ob nach einer Infektion oder einer monovalenten Impfung. Dadurch kann es passieren, dass sehr viele Antikörper produziert werden, die auf die ursprüngliche Virus-Variante abgerichtet sind, obwohl der Impfstoff angepasst wurde und eigentlich andere Antigene trägt. Allerdings vermute ich erstens nicht, dass die Mutationen überhaupt Probleme machen werden und zweitens lässt sich eine Immunantwort auch noch durch eine optimierte Impfstrategie verbreitern.
Inwiefern?
Sander » Man kann beispielsweise einen Impfstoff designen, der eine Antwort gezielt gegen neue Epitope anregt. Zudem gibt es die Möglichkeit, nicht mit monovalenten Vakzinen zu impfen, sondern mit einem Impfstoff, der gegen verschiedene Virus-Stämme schützt. Das Vakzin ist dann multivalent. Dieses Verfahren ist bei der Grippe-Impfung gang und gäbe. Die Influenza-Impfungen sind entweder tri- oder tetravalent und schützen damit gleich gegen drei oder vier verschiedene Influenza-Stämme. Auch bei anderen Impfungen ist das nicht ungewöhnlich: Zum Beispiel bei der Pneumokokken-Impfung gibt es aktuell eine 13-valente Impfung gegen 13 verschiedene Serotypen.
Man kann sich aber auch auf andere Bestandteile des Virus fokussieren. Wenn man – wie es bei der Antigen-Erbsünde auftreten kann – Probleme mit sogenannten immundominanten Epitopen hat, kann man diese gezielt weglassen und versuchen, andere Antworten, die aber auch schützend sind, zu verstärken.
Gibt es denn neben dem Spike-Protein noch weitere SARS-CoV-2-Bestandteile, die für eine Impfung in Frage käme?
Sander » Das Spike-Protein ist sehr groß, aber bisher konzentrieren sich viele Impfstoffansätze auf die Rezeptor-Bindungsdomäne. Wahrscheinlich gibt es außerhalb dieser Domäne weitere protektive Epitope. Vor allem die T-Zell-Antwort richtet sich eher gegen andere Areale, zum Beispiel gegen die S2-Domäne des Spike-Proteins.
Noch ein mögliches Antigen ist das Nucleocapsid. In einer Kooperation mit Forschern der Berliner Charité und Freien Universität haben wir getestet, ob man auch gegen das Nucleocapsid oder andere virale Proteine immunisieren kann. Die Ergebnisse sind zwar noch nicht veröffentlicht und stammen lediglich aus Tierversuchen, aber es kann gut sein, dass die T-Zell-Antwort gegen das Nucleocapsid N eine schützende Wirkung haben könnte. Unsere Daten zeigen einen gewissen Schutz, vielleicht lässt sich dieser Ansatz zukünftig in die Impfstrategie integrieren.
Allerdings bin ich der Meinung, dass das gesamte (Full-Length-)Spike-Protein schon das beste Impf-Antigen ist. Es ist einfach ein vergleichsweise riesengroßes Protein, das massenhaft Epitope trägt. An die Rezeptor-Bindungsdomäne können sehr viele Antikörper binden und die S2-Domäne hat ebenfalls reichlich T-Epitope und ist zudem auch noch sehr konserviert. Das Virus kann dieses Areal nicht so leicht verändern.
Das Spike-Protein ist also quasi der ideale Ort, um an verschiedenen Stellen immunologisch anzuknüpfen?
Sander » Ja, und es ist richtig, dass man jetzt schon versucht, Backup-Strategien zu entwerfen, falls es aus irgendeinem Grund doch mal Probleme mit dem Spike-Protein geben sollte. Da sind wir gut beraten, wenn wir uns schon mal nach anderen Epitopen umschauen.
Ihr Fazit also?
Sander » Ich mache mir keine großen Sorgen wegen der Mutationen. Sie wird es geben, und wir sollten sie genau im Auge behalten. Immerhin haben wir mit der B.1.1.7-Variante schon eine Überraschung erlebt: Dass es so schnell eine Fitnessmutante geben wird, die so viel besser infiziert, damit hat niemand gerechnet. Wir müssen die unterschiedlichen, teilweise noch kommenden SARS-CoV-2-Varianten weiter beobachten.
Dafür ist eine gute Überwachung nötig. Wie zufrieden sind Sie mit der Surveillance in Deutschland?
Sander » Das Problem sind die aktuell sehr extrem hohen Fallzahlen, die hoffentlich demnächst wieder fallen. Die Surveillance könnte noch flächendeckender sein und wir könnten auch noch ein bisschen mehr sequenzieren. Allerdings hat Deutschland das bereits ausgebaut und das war sehr wichtig. Mehr geht natürlich immer, aber das war sicherlich der richtige Schritt und das müssen wir genauso weitermachen.