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(10.12.2021) Der Biomediziner Luka Cicin-Sain leitet die Abteilung „Virale Immunologie“ am Braunschweiger Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung und untersucht die Alterung des Immunsystems. Laborjournal sprach mit ihm über Immunoseneszenz und dessen Bedeutung für die Vakzinierung von Senioren, Drittimpfungen und Impfdurchbrüche.
Laborjournal: Worin unterscheiden sich die Immunsysteme jüngerer und älterer Menschen?
Luka Cicin-Sain » Im Alter nimmt die Funktionsfähigkeit unserer Stammzellen ab. Sowohl naive B- als auch T-Lymphozyten werden immer weniger hergestellt. Dadurch nimmt auch die Vielfalt an unterschiedlichen Antikörpern und T-Zell-Rezeptoren ab. Ihr Repertoire ist nicht länger polyklonal, sondern nur noch oligoklonal, da sie auf weniger Ursprungszellen zurückgehen. Das wird dann zum Problem, wenn das Immunsystem auf ein unbekanntes Antigen trifft. Denn weniger Klonalität bedeutet, dass auch die Wahrscheinlichkeit verringert ist, dieses Antigen mit hoher Affinität zu erkennen. Deshalb werden ältere Menschen schwerer von Infektionen befallen und schlechter von Impfstoffen geschützt.
Es altert nur das erworbene Immunsystem?
Cicin-Sain » Nein, auch das angeborene Immunsystem funktioniert nicht mehr so gut. Die Interferon-Antwort als zentrale Komponente der frühen Immunantwort in den oberen Atemwegen ist schlechter ausgeprägt als bei Jüngeren, sodass zum Beispiel Coronaviren nicht nur einen Schnupfen in den Nasenhöhlen auslösen, sondern direkt am Anfang der Infektion in die tieferen Atemwege gelangen und sich in Alveolen wesentlich stärker vermehren. Deswegen zeigen Ältere von Anfang an wesentlich schlechtere klinische Verläufe, die sich dann etwa in Lungenentzündungen äußern.
Schließlich ist noch ein dritter Punkt wichtig: Eine nur noch oligoklonale Immunantwort erhöht die Wahrscheinlichkeit für virale Fluchtmutanten. Denn einem Virus reichen dann wenige mutierte Stellen, um nicht länger vom Immunsystem belästigt zu werden.
Neue SARS-CoV-2-Varianten entstehen also mit höherer Wahrscheinlichkeit in älteren Menschen?
Cicin-Sain » Durch Studien ist das nicht gezeigt. Von immunsupprimierten Menschen ist aber bekannt, dass sie als Quelle neuer Varianten dienen können. Da auch ältere Menschen über ein eingeschränktes Repertoire an Antikörpern und T-Zell-Rezeptoren verfügen, sind ähnliche Mechanismen nicht auszuschließen.
Ist die abnehmende Immunkompetenz Teil eines biologischen Umstrukturierungsprogramms oder resultiert sie aus Fehlern, die sich über die Lebensspanne ansammeln?
Cicin-Sain » Immunoseneszenz ergibt sich aus dem Versagen von Stammzellen, deren DNA im Laufe der Jahre zum Beispiel durch UV-Licht beschädigt wird. Akkumulieren sich zu viele Fehler, gehen die Zellen entweder in den Zelltod oder ihre Vermehrung wird über definierte Signalwege unterbunden.
Eine Verschlechterung des Immunsystems ist folglich nicht vorprogrammiert?
Cicin-Sain » Natürlich existieren langlebige Spezies, deren Stammzellen über eine ausgeprägtere Erneuerungskapazität als die von Menschen verfügen. Eine Programmierungskomponente ist also vorhanden. Das erklärt aber nur zum Teil das progressive Verschwinden primärer Lymphorgane wie zum Beispiel funktionaler Thymuskompartimente im Alter.
Gleichzeitig verfügen ältere Menschen über ein vielfältigeres Immungedächtnis, einfach weil sie schon mehr Infektionen durchgemacht haben. Sollten kreuzreaktive Rezeptoren und Antikörper die Immunoseneszenz nicht kompensieren?
Cicin-Sain » Kreuzreaktivität sollte man nicht überbewerten. Das Immungedächtnis bringt natürlich Vorteile gegenüber Antigenen, die dem Immunsystem bekannt sind. Gedächtniszellen sezernieren im Fall einer Reinfektion mit dem gleichen Virus viel schneller antivirale Zytokine und stoßen den Zellzyklus von Effektorzellen an. Allerdings hilft Kreuzreaktivität gegenüber verwandten Spezies relativ selten.
Kreuzreaktivität mit endemischen Coronaviren führt bei SARS-CoV-2-Infektion älterer Menschen also nicht zum Vorteil?
Cicin-Sain » Teilweise schon. Menschen, die 2003 mit SARS-CoV infiziert waren, entwickeln bei Impfung gegen SARS-CoV-2 ein breiteres Spektrum an Antikörpern. Tatsächlich sind ihre Blutseren in der Lage, auch die neuesten SARS-CoV-2-Varianten signifikant besser zu kontrollieren.
Doch für die vier Arten an Betacoronaviren, die schon vor Pandemiebeginn in Europa endemisch waren, gilt das nicht?
Cicin-Sain » Leider nein, da sie SARS-CoV-2 nicht so ähnlich sind, wie es SARS-CoV ist. Kreuzreaktive Antikörper, die sicher hier und da vorhanden sind, sind nicht angereichert genug. Außerdem können Kreuzreaktionen auch hinderlich sein, wenn virale Antigene ausschließlich durch ein bereits vorhandenes, oligoklonales Repertoire an Antikörpern erkannt werden. Wie zuvor erläutert, erhöht das die Wahrscheinlichkeit für Fluchtvarianten.
Nach überstandener SARS-CoV-Infektion sind IgG-Antikörper noch ein bis drei Jahre später detektierbar. Bei SARS-CoV-2 verschwinden sie nach einem halben Jahr unter der Detektionsschwelle, obwohl sich beide RNA-Viren so ähnlich sind. Wieso?
Cicin-Sain » SARS-CoV rief eine erheblich höhere Sterberate von etwa zehn Prozent aller Infizierten hervor im Vergleich zu den bis zu zwei Prozent von SARS-CoV-2. Bei Letzterem zeigen die meisten Infizierten ja glücklicherweise nur milde Symptome. Ihr Immunsystem wird also gar nicht stark angeregt. Es ist nicht verwunderlich, dass ihre Antikörpertiter geringer ausfallen und schneller wieder verschwinden.
Welche äußeren Faktoren bedingen unterschiedlich schnell alternde Immunsysteme und welche Bedeutung hat das für Infektionen mit Coronaviren?
Cicin-Sain » Das ist genau die Fragestellung meiner Arbeitsgruppe. Einen Beitrag zur Alterung leisten zum Beispiel endemische Herpesviren wie etwa das Cytomegalievirus (CMV), mit dem die Hälfte der deutschen Bevölkerung infiziert ist. In Gesunden ist das kein Problem. Im Fall einer geschwächten, vor allem zellulären Immunabwehr etwa nach Organtransplantation, HIV-Infektion oder eben im Alter kann latenter CMV aber nicht mehr gut aufgehalten werden. Ein Großteil der Immunressourcen ist dann für die Bekämpfung von CMV notwendig – wovon große Populationen CMV-spezifischer, CD-8-positiver T-Zell-Populationen zeugen.
Den Immunschutz gegen SARS-CoV-2 beeinflussen Herpesviren aber nicht. Als wir Kontroll- und CMV-latente Mäuse mit SARS-CoV-2 infizierten, beobachteten wir keinen Unterschied in ihrer Sterblichkeit. Natürlich könnten im gealterten Immunsystem aber andere COVID-19-Symptome verändert sein. So ist bei älteren Menschen der Spiegel pro-inflammatorischer Zytokine chronisch und systemweit erhöht. Das läuft heutzutage unter dem eingängigen Begriff Inflammaging und trägt zu Alterskrankheiten wie Arteriosklerose, Diabetes mellitus, Alzheimer und Krebs bei. Wie das den klinischen Verlauf einer Corona-Infektion mechanistisch beeinflusst, ist aber noch unverstanden.
Folglich muss eine Vakzine für Ältere ausbalancieren zwischen Immunstimulation zur Antikörperproduktion und der Gefahr eines Zytokinsturms infolge chronisch erhöhter Entzündungsfaktoren?
Cicin-Sain » Ein chronisch aktiviertes Immunsystem bedeutet nicht zwingend, dass es bei einer Corona-Infektion reaktiver ist. Wie erwähnt ist ja bereits die frühe Interferon-Antwort des angeborenen Immunsystems in Älteren träger. Vielleicht existiert ja sogar eine negative Rückkopplung, die eine starke Immunantwort unterbindet. Durch Studien ist diese Spekulation aber nicht belegt.
Was müssen auf Ältere zugeschnittene Vakzine also mitbringen?
Cicin-Sain » Sie müssen Rezeptoren des angeborenen Immunsystems mit starken Adjuvantien stimulieren. In diesem Wissen haben sich Firmen wie Novartis und GlaxoSmithKline schon früh Zusatzstoffe für Influenzavakzine wie zum Beispiel MF59 überlegt. Diese Emulsion aus Squalen und Tween80 lockt mehr Antigen-präsentierende Zellen an die Injektionsstelle, die Virusbestandteile dann effizienter aufnehmen und in den Lymphknoten präsentieren. Dadurch werden mehr T- und B-Lymphozyten aktiviert. Auch Krebsimpfstoffe benötigen infolge der körpereigenen Immuntoleranz gegen Autoantigene starke Adjuvantien.
Die mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 sind aber aus einem anderen Grund sehr gut in der Lage, das angeborene Immunsystem bei älteren Menschen unerwartet stark anzuregen: RNA selbst fungiert als starkes Warnsignal fürs Immunsystem. Deshalb müssen BioNTech und Moderna bei den Impfstoffformulierungen für Kinder übrigens auch wesentlich schwächere mRNA-Dosen verwenden.
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Gleichzeitig zeigen Ältere schwächere Impfnebenwirkungen. Warum?
Cicin-Sain » Das liegt einfach wieder an der schwächeren Interferon-Antwort des angeborenen Immunsystems.
Zusätzlich zu einer schwächeren unmittelbaren Immunantwort nehmen anti-Spike-IgG-Titer in Älteren in den Folgemonaten schneller ab als in Jüngeren. Wie erklärt sich das mechanistisch?
Cicin-Sain » Diesen Phänotyp verstehe auch ich nicht. Eine Möglichkeit wäre, dass T- und B-Gedächtniszellen, die Immunantworten ja aufrechterhalten, schneller ihre Vermehrungsfähigkeit verlieren. Die wichtige Frage ist hier, wie wir den Antikörperspiegel in Senioren und immunsupprimierten Menschen über der Schwelle eines ausreichenden Immunschutzes halten.
Weswegen ja Drittimpfungen gegen SARS-CoV-2 angeboten werden ...
Cicin-Sain » Ganz genau. Denn die Wirksamkeit der mRNA-Vakzine sinkt von über neunzig Prozent am Anfang auf siebzig Prozent ein halbes Jahr später. Entsprechend ist eine Booster-Impfung für alle sinnvoll, vor allem dann, wenn die Wahrscheinlichkeit vermindert werden soll, dass vakzinierte Indexfälle eine Infektion weitergeben. Denn mit einer Booster-Impfung sinkt auch deren Übertragungsrisiko weiter, falls sie sich doch infizieren. Entsprechend sollten gerade kontaktintensive Berufe wie Pflege- und Lehrpersonal eine dritte Impfung annehmen – nicht nur, weil sie ihr eigenes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf nochmals um Faktor zehn verringern.
Wären dritte Impfdosen global betrachtet nicht dennoch in Drittländern besser genutzt?
Cicin-Sain » Das war ja im August 2021 genau das Argument der STIKO gegen eine Drittimpfung. Schließlich lässt sich aus moralischen und epidemiologischen Gründen nicht von der Welt fegen, dass viele Menschen in Drittländern nicht mal die erste Impfung bekommen konnten. Gesellschaftlich gesehen ist das ein Versagen. Solange wir keine globale Herdenimmunität erreichen, werden uns Corona-Epidemien immer wieder befallen.
Auf der anderen Seite verbuchen wir aktuell in Deutschland über 40.000 Neuinfektionen pro Tag. Damit steigt auch die Wahrscheinlichkeit für den lokalen Ursprung einer „Omega-Variante“. Deshalb können wir nicht nur langfristig denken, sondern müssen akute Schutzmaßnahmen vor Ort ergreifen, und zwar bevor Krankenhäuser überlastet sind – überlastet übrigens nicht nur mit Ungeimpften, sondern auch mit Menschen mit schwachem Immunsystem und an etwas anderem erkrankten, für die dann keine Ressourcen mehr zur Verfügung stehen. Deshalb sind Drittimpfungen besonders für Senioren und Pflegepersonal sinnvoll.
Hinsichtlich einer Impfpflicht verstehe ich natürlich die hohe Sensibilität für Menschenrechte in Deutschland, die in unserer Geschichte wurzelt. Allerdings können wir auch keine Tyrannei des Egoismus über ganzgesellschaftlich wichtige Maßnahmen bevorzugen. Denn das Leben des einen Menschen hat noch immer einen höheren Wert als vage Gefühle der Selbstbestimmung von anderen.
Sie erwähnten vakzinierte Indexfälle und Sekundärfälle. Welche Faktoren begünstigen Impfdurchbrüche?
Cicin-Sain » Der erste Faktor ist, wie lange nach Impfung die Bevölkerung immunkompetent bleibt, also wie hoch die individuellen Konzentrationen an neutralisierenden Antikörpern und Gedächtnis-T-Zellen sind. Sinken sie, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass sich SARS-CoV-2 auch in vakzinierten Infizierten vermehrt und zu klinisch relevanten Symptomen führt. Zweitens sind die Übertragbarkeit und Fähigkeit zur Immunevasion der vorherrschenden Virusvariante maßgeblich. Das zeigte ja die Delta-Variante, die Zellen schneller infiziert und durch natürliche Selektion gegenüber der Alpha-Variante entsprechend bevorzugt wurde. Außerdem sind natürlich die lokale Inzidenzrate und Impfquote von Bedeutung.
Während die Wahrscheinlichkeit für einen Impfdurchbruch nach Vakzinierung von Woche zu Woche steigt, bleibt der Schutz vor einer schweren COVID-19-Symptomatik und einem Klinikaufenthalt zu über neunzig Prozent bestehen. Warum korrelieren beide Beobachtungen nicht zeitlich?
Cicin-Sain » Weil Immunschutz kein binäres System ist, sondern graduell mit der Zeit abnimmt. Auch im Fall eines Impfdurchbruchs besteht noch ein grundlegender Impfschutz, der eine Ausbreitung der Coronaviren in die unteren Atemwege mit folgender schwerer Symptomatik verhindert.
Mit Mercks Molnupiravir und Pfizers Paxlovid sind mittlerweile Tabletten zur Behandlung beziehungsweise Prophylaxe schwerer COVID-19-Fälle verfügbar. Impfungen werden also überflüssig?
Cicin-Sain » Die Tabletten müssen erst noch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur und dem Paul-Ehrlich-Institut zugelassen werden. Aber auch wenn das passiert, werden Herausforderungen bleiben. Natürlich machen Tabletten einen Unterschied. Allein, dass man sie zu Hause oral einnehmen kann, ist ein Vorteil zur schon 2020 vorhandenen Behandlungsmöglichkeit schwerer COVID-19-Fälle mit Gileads Remdesivir, das von Ärzten gespritzt werden musste. Mit den neuen Tabletten lässt sich die Risikogruppe der Senioren dagegen gleich nach Diagnosestellung behandeln – also bevor sich das Virus weiter vermehrt oder ein Krankenhausaufenthalt nötig wird. Allerdings werden die Tabletten teuer sein.
Außerdem werden sich Impfgegner bestätigt fühlen ...
Cicin-Sain » Dann sollten sie noch mal nachdenken. Wenn wir diese Tabletten genauso wie Antibiotika überstrapazieren, tun wir uns keinen Gefallen. Durch Hydrolyse von Molnupiravir entsteht das Nukleosid-Analogon N4-Hydroxycytidin, das die virale RNA-Polymerase zu mehr Fehlern verleitet. Paxlovid inhibiert die Hauptprotease von SARS-CoV-2, sodass es keine Nichtstrukturproteine mehr freisetzen kann. Wenn wir durch umfangreiche Verabreichung dieser Wirkstoffe den Selektionsdruck auf SARS-CoV-2 erhöhen, wird sich das Virus natürlich anpassen und resistente Varianten bilden. Damit sollten auch Impfgegner rechnen.
Da der Immunschutz auch nach Booster-Impfung vermutlich erneut sinkt, werden wir saisonale Corona-Infektionswellen in Zukunft also ähnlich wie im Fall von Influenzaviren mit jährlichen Impfauffrischungen unter Kontrolle halten müssen?
Cicin-Sain » Das kann ich nicht sagen. Vielleicht finden wir langfristig Impfstoffe, bei denen Antikörpertiter nicht nachlassen. Vielleicht wird die Herdenimmunität groß genug sein, dem Virus nur ein kleines Reservoir für erneute Ausbrüche zu bieten. Vielleicht verkommt Corona zu einer Kinderkrankheit, falls Vakzine auch für Kinder zugelassen werden. Ausrotten werden wir SARS-CoV-2 jedenfalls nicht, da auch Tiere als Reservoir dienen, von wo aus es zurückkommen kann. Auf jeden Fall werden in ein paar Jahren mehr Menschen immun sein, sodass jetzige Beschränkungen wegfallen dürften.
Ihre Prognose bis Frühling 2022 lautet also?
Cicin-Sain » Die Fallzahlen werden weiter steigen und erst im Frühling saisonal bedingt zurückgehen. Natürlich weiß ich nicht, ob das Adaptationspotenzial von SARS-CoV-2 mit der Delta-Variante erschöpft ist oder es weiter mutiert und neue vorteilhafte Varianten erzeugt. Die aktuell hohen Inzidenzraten fördern das natürlich, was vielleicht das stärkste Argument zugunsten der Zero-COVID-Initiative ist. Wir sollten das Virus sich besser nicht austoben lassen. Unmöglich ist eine „Omega-Variante“ nicht.