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Von der Kladde zur Datenbrille

Laborautomation

Karin Hollricher


In der Pharmaindustrie sind Roboterstraßen und elektronische Dokumentationssysteme längst Standard. Aber wie sieht's mit der Automatisierung in akademischen Laboren aus?

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Foto: Dechema

Es muss doch irgendwo sein. Ich habe doch den Versuch schon mal gemacht, wann war das nochmal? Ich raufe mir die Haare, blättere genervt durch meine Laborbücher auf der Suche nach dem Protokoll. Und finde dann auch endlich das richtige Bild. Die Dokumentation dazu… na ja, da war ich ein bisschen sparsam. Ehrlich, Hand aufs Herz: wem ist das nicht schon mal so ergangen? Eben!

„Ich jedenfalls war eindeutig zu unorganisiert, um ein ordentliches Laborbuch zu führen“, gibt Joram Schwarzmann vom Max-Planck-Institut für Molekulare Pflanzenphysiologie in Potsdam freimütig zu. Die Konsequenz, die er aus dieser Einsicht schon am Anfang seiner Doktorarbeit zog: Er begann, mit einem elektronischen Laborbuch, kurz ELN (Electronic Lab Notebook), zu arbeiten.

Pionierarbeit war das, auch wenn es das Produkt bereits käuflich zu erwerben gab. Schwarzmann: „Für mich war das genau das Richtige. Am Rechner ist man ja eh dauernd. Ich kann die Daten eingeben und sie gleich mit Bildern verknüpfen. Ich kann Masken verwenden für Versuche, die ich immer wieder mache. Und das Beste ist: Das ELN ist nach Stichwort und Datum durchsuchbar. Also kann ich in kurzer Zeit meine Experimente wiederfinden.“

Grottenschlechtes Kladdenwesen

Während wir im Alltag ohne Handy und Tablet nicht mehr auskommen, Flugtickets und Hotelbuchungen online vornehmen, Urlaubsbilder in der Cloud ablegen, die Haustechnik zunehmend über Bus-Systeme steuern... während wir all das digital kontrollieren, regieren im Labor noch immer Papier und Stift. Und natürlich der innere Schweinehund. Klar machen wir Digitalbilder von Gelen, Blots und Sequenzen – doch die kleben wir dann ins Laborbuch, schreiben ein paar kurze (für andere unleserliche?) Daten dazu, fertig.

„Das Kladdenwesen ist einfach grottenschlecht“, stellt Ulrich Dirnagl von der Charité in Berlin fest. „Die Daten sind nicht recherchierbar, Dokumentationssicherheit ist nicht gewährleistet, und nach zehn Jahren weiß doch keiner mehr, wo erstens die Dinger liegen und zweitens, wie man die Aufzeichnungen interpretieren soll.

Ein ELN ist dagegen viel mehr als der Ersatz der Kladde. Im Sinne der Datensicherheit, der Nachvollziehbarkeit von Experimenten und der Kollaboration mit anderen Gruppen spielt das ELN in einer ganz anderen Liga.“ Der Neurologe testete am Berliner Institut für Gesundheitsforschung im Rahmen einer Initiative, die die medizinische Forschung in Berlin verbessern soll, die Verwendung von elektronischen Laborbüchern. Eine Umfrage zum Abschluss des Projekts zeigte, dass die etwa hundert teilnehmenden Mitarbeiter damit sehr zufrieden waren. „Man hat insbesondere einen riesigen Vorteil für die Kollaboration gesehen – zu Recht“, sagt Dirnagl. Inzwischen haben MDC und Charité Verträge mit dem Hersteller des ELN geschlossen. „Das ist ein Auftakt, aber kein Zwang, zur Digitalisierung, besseren Dokumentation und Verwaltung unserer Daten.“

Zwiespältig, wenn nicht gar skeptisch zeigt sich dagegen Manfred Kohler vom Fraunhofer Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie in Aachen. „Wir haben ein ELN mit etwa 120 Mitarbeitern an mehreren Instituten für ein fünfjähriges Projekt verwendet. Das war ein eher schwieriges Unterfangen, denn jeder interpretierte die Dokumentation individuell. In einer Firma kann man bestimmen, was, wie, von wem und wann zu dokumentieren ist. Wenn man aber mit Forschern an verschiedenen Instituten arbeitet, ist das sehr schwierig. Manche Kollegen machten einfach nur ein Handyfoto von ihrer Grafik und legten die dann im ELN ab, ohne große Erklärungen.“

Seiner Erfahrung nach waren diejenigen Personen, die per se dauernd am Rechner arbeiteten, wie etwa Simulationsexperten, sehr überzeugt vom ELN, während Kollegen in den Nasslaboren überwiegend skeptisch bis ablehnend reagierten. Auch hätten sich manche Kollegen geweigert, ihre Daten in ELNs abzulegen, die andere Teilnehmer des gemeinschaftlichen Projekts einsehen konnten. „Wir geben doch keine Daten raus, die noch nicht publiziert sind, sagten die“, so Kohler.

Dennoch hält er das ELN für ein gutes, sinnvolles Werkzeug. „Man muss aber bedenken, dass die Nutzer lernen müssen, wie eine korrekte und vollständige Dokumentation auszusehen hat. Und vielleicht nach einem halben Jahr muss man überprüfen, ob diese Richtlinien auch tatsächlich eingehalten werden. Gegebenenfalls müssen die Nutzer dann nochmals angeleitet werden.“

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Ein Beschleunigungsmesser am Handgelenk und eine Datenbrille registrieren die einzelnen Handgriffe eines Experiments und zeichnen sie auf. Das System soll so erkennen, welchen Teil des Protokolls der Experimentator gerade bearbeitet. Foto: Gruppe van Laerhoven

Unerwartetes Problem

Zudem tauchte ein unerwartetes Problem auf: Wenn mehrere Nutzer mehr oder weniger gemeinsam ein ELN benutzen, müssen sie auch eine einheitliche Sprache sprechen. Da kann nicht jeder in seinem ELN rum schreiben, wie er lustig ist, sondern die Experimente und Ergebnisse müssen nach einer einheitliche Semantik und Ontologie beschrieben werden.

Derzeit werden verschiedene ELN-Varianten angeboten, auch von deutschen Herstellern, die die Daten in Deutschland speichern – eine Bedingung, die für manche Forschungseinrichtungen nicht verhandelbar ist. Übrigens lassen sich die einmal eingetragenen Daten im ELN nachträglich nicht mehr ändern. Hätten sie ELNs geführt, wären so manche Datenfälscher mit Sicherheit sehr schnell aufgeflogen und man hätte ihnen die Fälschung auch beweisen können.

Die Digitalisierung steckt also noch in den Kinderschuhen. Was Kristof van Laerhoven von der Universität Siegen nicht hinderte, eine Form der digitalen Dokumentation auszuprobieren, die weit über das Potenzial eines ELN hinausgeht. Der Informatiker und seine Kollegen, damals noch in Freiburg, versahen ihre Probanden mit Armbandsensoren und Datenbrillen und ließen sie ein sehr simples Experiment zur Isolation von DNA durchführen.

Sensoren und Brillen registrierten die einzelnen Handgriffe, ermöglichten eine Spracheingabe und zeichneten mit der Kamera essentielle Schritte auf. Diese „händefreie“ Aufzeichnung wäre prädestiniert für den Einsatz in S4-Laboren oder an Sterilbänken; also immer dann, wenn man nicht ohne Weiteres Papier und Stifte anfassen will.

Am schwierigsten, so van Laerhoven, habe sich die Spracherkennung gestaltet. „Die Software hat nur US-Englisch erkannt“, schmunzelt er. Und wie war die Resonanz? „Von den Probanden waren die Studierenden gleich alle begeistert, die Älteren waren reservierter“, fasst van Laerhoven zusammen. Interessant war, dass die Testpersonen den sehr einfachen Versuch sehr individuell interpretierten, obwohl sie alle dem gleichen Protokoll folgten – dies als bedenkenswerter Hinweis zur mangelnden Reproduzierbarkeit von Experimenten.

Gut, wo ich arbeite, wird klassisch auf Papier protokolliert. Als ich dann endlich das passende Protokoll gefunden habe, geht’s los: 37 Proben sind zu analysieren, das bedeutet 37 Eppis beschriften, in jedes drei verschiedene Substanzen pipettieren (105-mal Spitze nehmen, Lösung aufsaugen, reinpipettieren, Spitze abwerfen), alle vortexen, in die Zentrifuge setzen und wieder rausnehmen, Überstand abnehmen, usw.… Und zum Schluss die bange Frage: Mist, habe ich in Nummer 23 schon die 2 Mikroliter von Lösung X reingetan oder nicht?

Ein derartiges Prozedere war im Labor des Otto-Normal-Doktoranden und -Postdocs vor zwanzig Jahren gang und gäbe – und ist es auch heute noch. Ach ja, wenn ich doch nur einen Roboter hätte, der mir wenigstens die Pipettiererei abnehmen könnte. Ein persönlicher ‚Pipettor‘ wäre echt klasse. Am besten ist er irgendwie interaktiv und meldet mir ans Handy, wenn er fertig ist.

Solche arbeitserleichternden Maschinen gibt es ja inzwischen – aber sie stehen in der Regel nur in Hochdurchsatz-Laboren. Das Internet of Things und die Industrie 4.0 sind im Labor ebenso wenig angekommen wie Technologien, die in anderen Arbeitsbereichen längst gang und gäbe sind. Nach Schlagworten durchsuchbare Datenverwaltung, externe Gerätesteuerung, digitale Kalender für die Buchung von Geräten? Fehlanzeige.

Blättern in Zettelsammlungen

Stattdessen blättern wir ewig in unseren Zettelsammlungen und Laborkladden, programmieren die PCR-Maschine mit dem Zeigefinger auf dem Display, wühlen uns jede Woche einmal durch den gesamten Tiefkühler und schreiben der Dame, die das Top-Mikroskop verwaltet, E-mails mit der Bitte um Reservierung für Mittwoch von neun bis elf Uhr. Die Pflanzen im Gewächshaus oder der Phytokammer gießen sich über die Pfingst- und Osterfeiertage auch nicht automatisch, da muss ich selber kommen.

Aber immerhin steigt das Interesse an der Automatisierung von Experimenten. Was sich beispielsweise auf der Labvolution manifestiert. Auf dieser Fachmesse, die im Rahmen der Biotechnica im Mai in Hannover jetzt zum zweiten Mal stattfindet, stellen kleine und große Gerätehersteller vor, wie sie sich das intelligente Labor der Zukunft, das SmartLab, vorstellen. Viele Ideen kursieren. „Manche davon sind visionär, andere können heute schon in den Laboralltag integriert werden“, heißt es auf der Messe-Webseite.

Axel Wechsler vom Fraunhofer Institut für Produktionstechnik und Automatisierung IPA lässt dort wissen: „Die Digitalisierung und Vernetzung im Labor wird den Herstellermarkt beflügeln und die Laborarbeit revolutionieren.“ Wirklich? In der Pharma- und Biotech-Industrie, Diagnostik-Unternehmen und Serviceeinrichtungen, die im Hochdurchsatz screenen oder Proben verarbeiten, ist Laborautomation bereits Realität. Die Finanzierung ist hier nur ein kleines Problem, da die Automatisierung schlichtweg die Stückkosten senkt und manuelle Fehler ausschließt.

Im wissenschaftlichen Umfeld wäre eine weitgehende Automatisierung wünschenswert, vor allem für Arbeiten, bei denen Sterilität wichtig und die Kontaminationsgefahr hoch ist. Dito für Serviceeinrichtungen, in denen immer die gleichen experimentellen Abläufe stattfinden.

Aber ist umfassende Automation realistisch im Uni-Labor, wo jeder Mitarbeiter, vom Bachelor-Studenten bis zum Postdoc, sein eigenes Projekt hat und individuell auf seine Fragestellung zugeschnittene Versuche macht? Wo auch immer Geld ein zentrales Thema ist? Wenn man schon froh sein muss, für ein neues Photometer ein paar Tausend Euro zu bekommen, das die Daten per E-mail versendet, ist es doch ziemlich illusorisch anzunehmen, man könnte einen Forschungsförderer davon überzeugen, Millionen Euro für die Automatisierung eines Prozesses zu benötigen. Ich bin skeptisch. Aber Entwicklungsingenieur Wechsler ist überzeugt, dass die künftigen Labormaschinen so flexibel sein werden. Ihre intelligenten Steuerungen werden so viele Prozesse kennen, dass auch Nichtexperten im Labor Einstellungen ändern und Versuchsabläufe editieren können. „Diese Flexibilität führt dazu, dass auch kleine Labore (Teil-)Prozesse automatisieren können“, schrieb er schon vor drei Jahren in seinem Artikel „Laborautomatisierung – Quo vadis?“

„Wenn es um komplexe Arbeitsabläufe geht wie die Produktion von Zellkulturen, mit denen dann auch noch automatisierte Assays durchgeführt werden sollen, benötigt man schon eine andere Infrastruktur“, sagt Thomas Horn von der ETH Zürich. Er leitet dort die Laboratory Automation Facility (LAF) am Department of Biosystems and Science and Engineering. Dieses Labor bietet standardisierte und automatisierte biochemische, zellbiologische und molekularbiologische Dienste an.

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Für ein Standardlabor eine Nummer zu groß: Das Roboter-System der Zürcher Laboratory Automation Facility für die automatische Kultivierung von Mikroorganismen. Foto: ETH Zürich

Flexible Roboter

Horn berichtet: „Wir haben hier sechs Roboter. Diese können nicht nur pipettieren, sie sind auf ihren Decks auch mit all den Geräten ausgerüstet, die für verschiedenste Experimente benötigt werden – also Zentrifugen, PCR-Maschinen, Inkubatoren, Reader usw. Diese ermöglichen es den Robotern, eine breite Palette molekularbiologischer und zellbiologischer Operationen durchzuführen.

Sie können beispielsweise klonieren, das heißt ein Genkonstrukt aus Vektor und DNA-Stück herstellen, damit Bakterien transformieren und schließlich auch noch die positiven Klone picken. Die klonierte und aufgereinigte DNA kann dann weiter auf einem anderen Roboter zur Transfektion von Zellen verwendet werden, wobei dieser vom parallelen Züchten verschiedener Zelllinien, Medienwechsel, Behandlung mit Transfektionsagenzien bis hin zur mikroskopischen Untersuchung der Wirkungen alles macht.“

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Thomas Horn leitet die Laboratory Automation Facility an der ETH Zürich. Drei Jahre dauerte es, das Labor zum Laufen zu bringen. Foto: ETH Zürich

Wenn man sich einen Roboter kauft, kann der allerdings erst mal gar nix außer pipettieren, irgendwas greifen und wieder loslassen. Wo und wie das geschieht, muss er erst lernen. Damit er ein Experiment durchführen kann, muss man auf seinem Deck die hierfür nötigen Maschinen integrieren und ihm beibringen, wo diese sind, was sie können, wie er sie zu bedienen hat und schließlich, in welcher Reihenfolge er was mit den Proben machen soll. „Sämtliche Workflows muss man selber programmieren“, so Horn. „Da wir sehr umfangreiche Workflows anbieten, war das Teaching der Roboter dafür sehr, sehr aufwändig.“

Horn: „Dazu braucht man Experten, wie meine Mitarbeiter, die sich einerseits auf das Programmieren, aber auch andererseits auf den Transfer der experimentellen Protokolle von der Laborbank auf den Roboter verstehen. Je flexibler die Projekte sind, die man mit den Robotern machen will, desto umfangreicher ist natürlich die Programmierung.“

Und man muss am Ende natürlich auch noch die gewonnenen Daten den Forschern zugänglich machen. In einem selbst-etablierten LIMS, einem Laborinformationsmanagementsystem, sind so zum Beispiel die Protokolle und Ergebnisse der Experimente gespeichert.

Und was macht dann nun der Wissenschaftler, der mit seinen Proben kommt? Darf der auch mal selber an die Maschinen? Manche dürfen. Horn: „Wir unterscheiden mehrere Typen von User-Gruppen: Die Experten, die sich selbst sehr gut mit den Robotern und der Software auskennen und auch selber programmieren können; die Super-User, die nach einem Training, die von meinen Mitarbeitern programmierten Workflows selbständig nutzen; und schließlich die Nutzer, die von uns einen kompletten Service in Anspruch nehmen.“ Drei Jahre lang hat der Aufbau des Labors gedauert – jetzt stellt es seine Leistungsfähigkeit unter Beweis.

Damit Roboter und andere Maschinen untereinander kommunizieren können, müssen sie eine gemeinsame Sprache sprechen – also von allen verständliche Kommunikations- und Ausführungsprotokolle verstehen. In der Industrie sind solche Steuerungssysteme überall im Einsatz. Ich komme ins Träumen: Wenn die Zentrifuge der PCR-Maschine oder dem Photometer signalisiert, dass gleich die Proben kommen und sie doch bitte schon mal das richtige Programm laden soll. Phantastisch. Leider bieten nur wenige Laborgerätehersteller miteinander vernetzbare Geräte an.

Das Problem: Man muss sich auf einen Standard einigen. Darum bemüht sich beispielsweise das in der Schweiz basierte SiLA-Konsortium. SiLA steht für Standardisation in Laboratory Automation. Horn: „Bisher hat man sich allerdings auf keinen gemeinsamen Standard einigen können.“ Schade.

Teurer Unterhalt

Meine 37 Proben wären für so einen Roboter und seine Maschinen also Kinderkram. Aber eine solche Arbeitslandschaft ist nicht nur in der Anschaffung teuer, sondern auch im Unterhalt. Qualifizierte Mitarbeiter sind nötig, die nicht nur aus einer Ansammlung von Maschinen einen funktionierenden Prozess machen können, sondern auch die Wartung, die Weiterentwicklung und die Betreuung von Nutzern übernehmen. Das übersteigt definitiv das Budget eines jeglichen DFG-Antrags.

Seufzend hole ich meine Eppis aus der Zentrifuge, nehme die Überstände ab, versenke sie in den Untiefen der Tiefkühltruhe und mache mich daran, die nächste Seite meines papierenen Laborbuchs zu füllen.






Letzte Änderungen: 08.05.2017


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