SNP (Single Nucleotide Polymorphism)

von Ralf Neumann (Laborjournal-Ausgabe 10, 2000)

SNP, gesprochen "Snip", steht für Single Nucleotide Polymorphism und bezeichnet eine Position im Genom, an der alternativ zwei verschiedene Basen mit einer Häufigkeit von mehr als einem Prozent in der Population auftauchen. Letzteres unterscheidet sie von simplen Punktmutationen - wie auch, dass SNPs stabil sind und sich über mehrere Generationen kaum ändern.

Statistisch stößt man alle 500 bis 1000 Basenpaare auf einen SNP, weshalb man in den 3 Milliarden Basenpaaren des Humangenoms 3-6 Mio. SNPs erwartet. Diese jedoch sind keineswegs gleichmäßig verteilt. So fanden etwa israelische Forscher deutlich weniger SNPs in einem Abschnitt mit geclusterten Genen für olfaktorische Rezeptoren (OR) als in einem entsprechenden Cluster von "stillen" OR-Pseudogenen (Nature Genetics 12, S. 221).

Man schätzt, dass SNPs etwa 90 Prozent der genetischen Diversität der Menschheit ausmachen und damit die individuellen phenotypischen Variationen zwischen Menschen kräftig mitgestalten. Zwar haben viele SNPs keinerlei Effekt auf die Zellfunktion, einige der resultierenden Allele aber beeinflussen durchaus die Expression oder die Struktur eines Proteins. Im Einzelfall mit der Folge, dass sie die Träger der entsprechenden Allele für gewisse Krankheiten prädisponieren.


Asthmaarznei wirkt nur bei Adenin

Ein solcher SNP verursacht beispielsweise die Faktor-V-Leiden-Mutation bei venösen thromboembolischen Erkrankungen. Dabei ist im Gen für den Gerinnungsfaktor V an Position 1691 ein G gegen ein A ausgetauscht, wodurch wiederum an Position 506 des Proteins ein Glutamin anstelle eines Arginins auftaucht. Durch diesen Austausch kann das Protein C den Faktor V nicht mehr ausreichend hemmen, und das Gleichgewicht wird zugunsten gerinnungsfördernder Reaktionen verschoben. Die Häufigkeit dieser so genannten APC-Resistenz in der Bevölkerung beträgt 3-7%, Ursache ist in über 90% der Fälle dieser eine Basentausch.

Auf die gleiche Weise können SNPs Fälle erklären, in denen einzelne Medikamente nur einem Teil der Patienten helfen, während sie beim anderen entweder nichts bewirken oder sogar schwere Nebenwirkungen verursachen. Beispiel Asthmabehandlung mit Albuterol: Sitzt bei Asthmatikern an Position 16 im Gen für den Beta-2-adrenergen Rezeptor ein A, trägt das Protein an entsprechender Stelle ein Arginin - und Albuterol wirkt. Ist an dieser Position jedoch ein G, macht das resultierende Glycin im Rezeptor das Medikament wirkungslos.


Ran an die Kartierung

Was eine umfassende SNP-Karte des menschlichen Genoms potenziell leisten könnte, war damit klar: Nicht nur, dass sie jede Menge zusätzlicher Marker für die zielsichere Genom-Navigation liefern würde. Eine solche Karte, so hoffen Mediziner, könne enorm helfen bei der Identifikation von Genen, die mit der Entstehung komplexer Volksleiden wie Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen gekoppelt sind. Doch noch weiter gehen die Visionen: Auch die Behandlung von Patienten sollte sich einmal über die Erstellung individueller SNP-Profile feinabstimmen lassen - zum einen, um im Anschluss durch individuelle Auswahl, vernünftige Dosierung oder sogar Maßschneidern von Medikamenten den Therapieerfolg zu erhöhen, zum anderen aber auch um mögliche Nebenwirkungen zu minimieren.

Also ran an die Kartierung: Im letzten Jahr bildete sich ein öffentlich-privates SNP-Konsortium, in dem 14 Großfirmen aus Pharma und Informationstechnologie mit öffentlichen Forschungseinrichtungen kooperieren. Innerhalb der nächsten zwei Jahre wollte man 300.000 SNPs aufspüren und in einem öffentlichen Katalog zur Verfügung stellen. Dies ohne Murren der beteiligten Firmen, denn fernab jeden egoisitschen Profitgedankens betrachten sie die SNP-Kartierung als präkompetitive Forschung.

Es sollte schneller gehen: Anfang September verkündete das SNP-Konsortium bereits die Identifikation von 800.000 SNPs. Arthur Holden, dessen Sprecher, war stolz: "Das SNP-Konsortium hat seine Ziele übertroffen, es kartierte doppelt soviele SNPs, wie geplant, und das in kürzerer Zeit."


Venter war wieder schneller

Doch dann kam - wieder einmal Craig Venter. Zwei Wochen nach Holden stellte er das SNP-Konsortium klar in den Schatten: 2,4 Mio. SNPs habe seine Firma Celera Genomics durch die Sequenzierung der Genome von fünf ethnisch verschiedenen Donoren identifiziert. Zusammen mit 400.000 von Celera nicht erfassten SNPs aus öffentlichen Datenbanken bietet Celera seitdem eine SNP-Referenz-Datenbank an - und verlangt Gebühren für den Eintritt.

Allerdings, so Venter, wird es noch einige Zeit dauern, um die SNPs herauszupicken, die tatsächlich medizinisch bedeutsam sind. Und das könnten womöglich weniger sein als man dachte. Denn der Anteil medizinisch relevanter SNPs scheint mit fortschreitender Kartierung immer mehr zu schrumpfen. Nature Medicine titelte daher erst kürzlich: "Desperately seeking SNPs"



Letzte Änderungen: 20.10.2004