Autophagie

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 3, 2005)

Aus alt mach neu - mit diesem einfachen Wahlspruch recyceln Zellen alte, unbrauchbar gewordene Organellen und Zellbestandteile und verwenden die wieder gewonnenen Einzelbestandteile einfach neu. Die Maschinerie, die sich hinter dieser so genannten "Autophagie" verbirgt, findet sich weit verbreitet in Pflanzen, tierischen Zellen, Hefen und Pilzen wieder. In Eukaryoten sind Lysosomen beziehungsweise Vakuolen Ort des Geschehens, wo Hydrolasen alle möglichen Proteine, Lipide und Nukleinsäuren kleinhäckseln.

Der regulierte Organell-Abbau beschränkt sich allerdings auf die Lysosomen. Besonders in Hungerzeiten, wenn kaum Nährstoffe zur Verfügung stehen, greift die Zelle gezielt auf diesen Mechanismus zurück, um sich freiwerdende Energie und Bausteine fürs nackte Überleben zu sichern. Im Cytosol werden Cytoplasma plus Organell mit "grünem Punkt" portionsweise in doppelwandige 300 bis 900 nm große Vesikel - so genannte Autophagosome - verpackt, die nach bisheriger Meinung aus Teilen des endoplasmatischen Retikulums stammen. In der Endstation Lysosom findet dann in penibel angesäuertem Milieu der Verdau statt.


Paradewurm

Paradebeispiel ist mal wieder der Wurm Caenorhabditis elegans, in dessen Genen die Forscher mittlerweile lesen wie in einem Buch. Er verwandelt sich in Hungerzeiten zurück in eine Art Dauerlarve und kann so längere Zeit überleben. Ein Zustand, der ebenfalls durch Autophagie eingeleitet wird.

Doch nicht nur eine schlechte Ernährungssituation gibt den Startschuss für das Recycling, es funktioniert zudem als eine unentbehrliche Schutzvorrichtung. Beispielsweise können damit gestresste, leck geschlagene Mitochondrien in ein Autophagosom eingehüllt und unschädlich gemacht werden, noch bevor die Zelle oxidativen Schaden nimmt. Passiert dies doch einmal, können ganze Zellen durch Autophagie gezielten Selbstmord begehen. Der Vorgang ist eng verknüpft mit dem nicht-apoptotischen, programmierten Zelltod vom Typ II.

Die engmaschige Regulation übernehmen wie so oft zelleigene Kinasen, Phosphatasen und GTPasen, die Formation eines Autophagosoms im Cytosol ähnelt zum Teil der Ubiquitinierung von Proteinen.


Schädliche Verdauungsstörungen

Läuft der streng überwachte Prozess doch einmal aus dem Ruder, können daraus ernsthafte Schäden für den Gesamtorganismus entstehen. Erhöhte Autophagie-Level werden mit neurodegenerativen Krankheiten wie Parkinson in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu tauchen bei bestimmten Arten von Krebs fehlregulierte Kontroll-Gene auf, was den notwendigen Selbstverdau verhindert. Geschädigte, aber noch teilungsfähige Zellen werden nicht beseitigt, sie wachsen ungehindert weiter.

Schon seit längerem ist in diesem Zusammenhang das Tumorsuppressorgen beclin-1 bekannt. In Brustkrebszellen ist das Gen zwar vorhanden, doch seine Expression ist offensichtlich blockiert (Nature 402, S. 672). Tassula Proikas-Cezanne vom Institut für Zellbiologie der Universität Tübingen konnte nun mit ihrem Team eine weitere Proteinfamilie, die WIPI-Proteine identifizieren, wovon mindestens ein Mitglied an fehlgeleiteter Autophagie in Krebszellen beteiligt ist (Oncogene 58, S. 9314).


Propeller mit sieben Rotorblättern

WIPI steht für "WD-repeat protein interacting with phospholipidinoside" - also Eiweiße, die mit Phospholipiden interagieren können. Vor allem in Gewebeproben aus Nieren-, Bauchspeicheldrüsen-, und Hautkrebspatienten entdeckten die Tübinger deutliche Abweichungen in der Expression der WIPI-Gene. Endogenes hWIPI-1 Protein kolokalisierte etwa zum Teil mit dem autophagosomalen Marker LC3 in Melanomzellen.

Die dreidimensionale Struktur der WD repeat-Proteine erinnert an einen Propeller mit sieben Rotorblättern. Ein Blick auf den Stammbaum der Protein-Familie verriet Proikas-Cezanne und ihren Kollegen vom Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie, dass die Familienmitglieder schon über lange Zeit ihrer Struktur treu bleiben, was prinzipiell auf eine schwer entbehrliche Funktion hinweist. Auffällig ist auch, dass WIPI-1 in vitro innerhalb großer vesikulärer Strukturen im Cytoplasma auftaucht, sobald der Zelle Aminosäuren entzogen und damit das Signal zur Autophagie gegeben wird.

Klar, dass die Tübinger Biologen nun vor allem der heißen Spur nachgehen und dem Zusammenhang zwischen Regulation der WIPI-Gene und der Tumorentstehung genauer auf den Grund gehen wollen. Denn sie sind sich nach ihren Ergebnissen ziemlich sicher, dass bei einer Krebserkrankung kaum Chancen auf echte Heilung bestehen, wenn autophagische (also selbsternährende) Vorgänge der Krebszelle nicht berücksichtigt werden. Unklar ist auch nach wie vor, wie sich die Selbstverdauung von außen gezielt manipulieren lässt.


Wirbel um "grünen Punkt"

Der "grüne Punkt" der Zelle sorgt also gehörig für Wirbel. Mittlerweile hat die Universität Tübingen ein Patent auf die WIPI-Gene angemeldet und das zelleigene Recycling-System hat immerhin schon so viele Wissenschaftler in den Bann geschlagen, dass Anfang diesen Jahres eine neue Zeitschrift namens "Autophagy" auf den Markt kommen soll. Darin können dann wohl Antworten auf solch brennende Fragen nachgelesen werden, wie: Welche Transmitter übermitteln die Hungersnot der Zelle? Wie werden zum Recycling auserkorene Substrate und Organelle so ganz ohne Plakette erkannt? Woher stammt die Autophagosomen-Membran wirklich?

Eins jedoch ist jetzt schon sicher: "Zu 100 Prozent recycelbar" trifft auf unsere Zellen voll zu.



Letzte Änderungen: 08.04.2005