Klar ist, (fast) alles im Körper hat ein Verfallsdatum – auch die Mitochondrien. Die Zellorganellen produzieren nicht nur ATP, sondern regulieren unter anderem auch die Calcium-Homöostase, die Häm- sowie die Steroid-Biosynthese – und sie entscheiden über Zell-Überleben und -Tod mit. Deshalb haben Zellen ein großes Interesse, ihre Mitochondrien so gesund wie möglich zu halten.
Dafür sorgen zelleigene Qualitätskontrollen: Intrinsisch mitochondriale Proteasen bauen beispielsweise überflüssige, fehlerhafte oder beschädigte Proteine in der Matrix oder dem Intermembranraum der Zellorganellen ab, oder ein Ubiquitin-Proteasom-Gespann lässt beschädigte mitochondriale Außenmembranproteine verschwinden. Bei oxidativem Stress entsorgt die Zelle oxidierte Proteine oder Lipide über Mitochondria-derived Vesicles in Lysosomen oder Peroxisomen.
Sind die Schäden zu groß oder irreparabel, bleiben zwei Möglichkeiten: die Apoptose oder Mitophagie. Bei letzterer werden die Zellorganellen innerhalb von fünf Minuten in ein Verdauungsbläschen (Autophagosom) eingeschlossen, verschmelzen mit einem Lysosom und werden enzymatisch hydrolysiert. Die übrig gebliebenen Fett- und Aminosäuren werden recycelt und gelangen wieder zurück ins Cytoplasma.
Doch auch gesunde Mitochondrien werden abgebaut – zum Beispiel bei der Entwicklung von roten Blutkörperchen. Denn diese brauchen keine Mitochondrien. In den unreifen Erythrozyten, den Retikulozyten, werden sie daher kurzerhand mittels Mitophagie beseitigt.
Obwohl Molekularbiologen das Grundprinzip des Mitochondrien-Verdaus verstanden haben, bleiben zwei Unklarheiten: Wie wird das Zellorganell genau erkannt und welche Faktoren führen dazu, dass es „gegessen“ wird?
Was bisher bekannt ist: Die Mitophagie kann in zwei Systeme eingeteilt werden, das PINK1-Parkin-System und das Parkin-unabhängige System. Während letzteres bisher noch im Dunkeln liegt, ist der Abbauprozess durch PINK1-Parkin schon deutlich besser erforscht.
PINK1 steht für PTEN-induced putative Kinase 1 und ist quasi der Initiator der Mitochondrien-Demontage. Die Kinase phosphoryliert im ersten Schritt Ubiquitin und aktiviert damit die E3-Ubiquitin-Ligase Parkin. Diese ubiquitiniert im Anschluss Proteine der äußeren mitochondrialen Membran und markiert sie somit für den mitophagosomalen Abbau. Autophagie-Rezeptoren eines noch nicht geschlossenen Autophagosoms (Phagophor) erkennen die ubiquitinierten Membranproteine, sodass (wie eingangs erwähnt) das Mitochondrium umhüllt und nach Verschmelzung mit einem Lysosom verdaut wird. Die Überreste gelangen zurück ins Cytoplasma und werden weiterverwendet.
Ein wichtiger Regulator der Mitophagie ist die AAA-ATPase p97, die gleichzeitig auch eines der am häufigsten produzierten Proteine der eukaryotischen Zelle ist. Salopp gesagt: p97 ist überall da zu finden, wo es Ubiquitinierung gibt. Deshalb braucht p97 einen Cofaktor, der es an den richtigen Ort zitiert. Einen dieser Wegweiser im Zusammenhang mit der Mitophagie haben Schweizer Biomediziner kürzlich vorgestellt.
Albert Neutzner und seine Kollegen von der Universität Basel konnten zeigen, dass das Protein UBXD1 die ATPase rekrutiert (Sci. Rep. 8: 12415). Was danach passiert und wie der darauffolgende Mitochondrien-Abbau weiter eingeleitet wird, bleibt den Forschern ein Rätsel. Sie vermuten jedoch, dass das rekrutierte p97 ubiquitinierte Proteine aus der Mitochondrienmembran herauszieht, was die Mitophagie induzieren könnte.
Eine Dysfunktion der Mitophagie steht indes seit langem im Verdacht, der Auslöser für eine Vielzahl von Entzündungs- und degenerativen Erkrankungen zu sein. Das wohl bekannteste Beispiel ist Morbus Parkinson, eine durch den Verlust von dopaminergen Neuronen im Mittelhirn hervorgerufene neurodegenerative Störung. Mehrere Studien konnten bereits zeigen, dass Mutationen in PINK1 und Parkin in Parkinson-Patienten auftreten und höchstwahrscheinlich für die Erkrankung mitverantwortlich sind.
Frankfurter Krebsforscher konnten außerdem kürzlich einen Zusammenhang zwischen der Tumorabwehr und dem Mitochondrien-Verdau feststellen (Cell 174: 88-101.E16). Das Team um Florian Greten vom Institut für Tumorbiologie und Experimentelle Therapie des Georg-Speyer-Hauses belegte in Mausstudien und mit menschlichen Gewebeproben von Darmkrebs-Patienten, dass eine gesteigerte Mitophagie in Darmepithelzellen die Tumor-Bekämpfung fördert. Denn beim vermehrten Abbau der Mitochondrien nimmt die Permeabilisierung lysosomaler Membranen zu, wodurch das Antigen Haupthistokompatibilitätskomplex I (MHC-I) von der Tumorzelle in größerer Stückzahl präsentiert wird. CD8+-T-Zellen erkennen das Antigen und werden somit häufiger aktiviert.
Eine weitere Krebs-relevante Verbindung entdeckten vor drei Jahren Kay Macleod et al. von der Universität in Chicago (EMBO Rep. 16: 1145-63). Sie zeigten ebenfalls im Mausmodell, dass eine mitochondriale Dysfunktion, hervorgerufen durch Defekte in der Mitophagie, den sogenannten Warburg-Effekt und die Tumorprogression von Brustkrebs fördert. Der Warburg-Effekt beschreibt ein besonderes Verhalten von Krebszellen, bei welchem sie trotz ausreichender Sauerstoffversorgung zehnmal mehr Glukose zu Laktat metabolisieren als normale Zellen. Tumore gewinnen damit ihre Energie völlig ineffizient und haben deshalb einen enorm gesteigerten Glukose-Bedarf.
Doch dies sind nur ein paar wenige Beispiele. Fest steht: Die Mitophagie ist eine zentrale zelluläre Stellschraube, an der Ärzte nur zu gerne drehen würden, um die verschiedensten Erkrankungen therapieren zu können. Doch bis es soweit ist, wird es wohl noch ein Weilchen dauern.