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Zellextrusion

von Juliet Merz (Laborjournal-Ausgabe 9, 2020)


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(01.09.2020) Um die Barrierefunktion von Epithelien aufrechtzuerhalten, müssen Anzahl und Zustand der Zellen ständig kontrolliert werden. Sind einzelne oder mehrere Zellen nicht mehr willkommen, sorgt im gesunden Gewebe ein Mechanismus namens Zellextrusion dafür, dass die Zellen aus der Zellschicht rausbefördert werden.

Ein Epithelium besteht normalerweise aus polarisierten Epithelzellen, die eine basale und apikale Oberfläche ausgebildet haben. Die basale „Unterseite“ sitzt auf der extrazellulären Matrix, die apikale „Oberseite“ ist dem Lumen zugewandt. Zwischen den Zellen sorgen spezielle Proteine dafür, dass die Zwischenräume abgedichtet und die Zellen durch Kanäle miteinander verbunden sind.

Bedingt durch die Polarität der Zellen gibt es bei der Zellextrusion zwei Wege, über die eine Zelle den Monolayer verlassen kann. Entweder verliert die Zelle ihre apikale Oberfläche und wandert zur basalen Seite ab oder umgekehrt. Der Prozess der Epithelzellextrusion wird auch als Delamination oder Protrusion bezeichnet.

Aber warum verlieren Epithelzellen überhaupt ihre apikale oder basale Oberfläche und sind in einem Monolayer nicht mehr erwünscht? Ein recht simpler Grund ist ein Überschuss an Zellen. Wenn es im Epithel zu eng wird, wirkt sich dieser Stress auf die Zellen aus. Infolgedessen verlieren einzelne oder mehrere Zellen ihre basale Oberfläche und driften ins Lumen ab.

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Illustr.: JM

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Aber auch wenn Epithelzellen mittels Apoptose absterben, verlieren sie ihre basale Oberfläche und erleiden das gleiche Schicksal.

In einer Epithelschicht geht es zudem äußerst kompetitiv zu. Die Epithelzellen kontrollieren ihre Nachbarschaft andauernd: läuft die Protein-Bio­synthese des Nachbarn auch wirklich rund, wächst die Zelle normal oder stimmt etwas mit ihrer Polarität nicht? All diese Faktoren sind Hinweise darauf, dass die Zelle möglicherweise nicht mehr fit genug ist, um die Barrierefunktion aufrechtzuerhalten, oder dass es sich bei der Nachbarzelle gar um eine Krebszelle handelt, die es schleunigst zu beseitigen gilt.

Aber auch während der Migration und Differenzierung im Laufe der Entwicklung spielt Zellextrusion eine große Rolle – etwa bei der Bildung von Neuroblasten aus dem Mutterepithel.

Invasion im Inneren

Ist das Zellextrusions-Programm gestört, treten in der Regel zwei Probleme auf: Tumore und bakterielle Invasion. Dabei ist entscheidend, inwiefern die Zellextrusion beeinflusst ist. Einige pathogene Bakterien, darunter Listeria monocytogenes, fördern beispielsweise die Zellextrusion im Darmepithel, um dadurch Löcher in die Barriere zu schlagen und in das darunter liegende Gewebe vorzudringen. Anders verhält sich das gramnegative Bakterium Neisseria gonorrhoeae: Es unterdrückt aktiv die Darmzellextrusion, um die Entfernung infizierter Zellen zu verhindern.

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Sowohl das Versagen der Extrusion als auch übermäßige Extrusion ist für den Organismus demnach äußerst kritisch. Das zeigt sich auch im Fall von Krebs. Werden Tumorzellen vermehrt aus Epithelschichten gestoßen, fördert das die Metastasierung. Kann das Epithel hingegen die Tumorzellen nicht ordnungsgemäß entsorgen, leidet das betroffene Gewebe – etwa indem sich sogenannte onkogene Nischen bilden, welche die eigentlich friedlichen und gesunden Nachbarzellen stimulieren, zu wachsen und zu metastasieren.

Obwohl bereits viele molekulare Faktoren der Zellextrusion bekannt sind, liegen ihre mechanischen Grundlagen noch weitestgehend im Dunkeln. Ein Forscher-Duo aus Japan brachte nun etwas Licht hinein. Dafür kreierten Satoru Okuda und Koichi Fujimoto ein theoretisches 3D-Modell eines Epithel-Monolayers und untersuchten dessen mechanische Stabilität (Biophys. J. 118: 2549-60). Das Ergebnis: Die zelluläre Monoschicht weist eine inhärente Instabilität auf. Das bedeutet, dass kleine Veränderungen in der Topologie oder Zelldichte ausreichen, um Zellen zu extrudieren, ohne dass zusätzliche Kräfte benötigt werden. Vielmehr erzeugen extrudierende Zellen selbst Kräfte, die den Rauswurf provozieren und dessen Richtung (apikal oder basal) lenken. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass Zellen die mechanische Instabilität der Epithelgeometrie nutzen, um die Extrusion zu regulieren.

Allerdings geben die Autoren zu, dass ihr Modell eine Handvoll Limitierungen hat – zum Beispiel, dass sie die Zelloberfläche als flaches Blatt vereinfacht haben, während diese eigentlich gekrümmt werden kann. Nichtsdestotrotz sind Okuda und Fujimoto überzeugt, dass ihr Modell dank vieler Übereinstimmungen zu Beobachtungen in lebenden Systemen durchaus etwas taugt.



Letzte Änderungen: 01.09.2020

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