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Trotz eines versuchten "Batteriewechsels" durch Mitochondrien-Spende könnten Babys mit krank machenden Mito-Mutationen zur Welt kommen. Das befürchten Kritiker des "3-Eltern-IVF"-Verfahrens angesichts einer neuen Studie aus dem Labor von Dieter Egli, der an der Columbia University forscht (Cell Stem Cell 18: 749-54).
Wir hatten im Laborjournal-Heft 5/2015 und auf LJ-Online bereits über die mitochondriale Ersatztherapie berichtet.
Das Verfahren soll Müttern mit seltenen Erbkrankheiten, die auf Mutationen in den Mitochondrien zurückgehen, zu gesunden Babys verhelfen. Da Mitochondrien in der Regel ausschließlich maternal, über den im Zytoplasma der Eizelle vorhandenen Pool, weitergegeben werden, tragen Nachkommen der betroffenen Frauen fast zwangsläufig die gleiche Mutation und erkranken auch mit hoher Wahrscheinlichkeit.
Mitochondriopathien sind selten, aber immerhin ist etwa eine von 5000 Frauen betroffen. Die in den letzten Jahren bis an die Schwelle zur Anwendung entwickelte mitochondriale Ersatztherapie gibt diesen Frauen eine Chance, gesunde leibliche Kinder zu bekommen.
Abwägen muss man diesen potentiellen Nutzen allerdings mit den Risiken des Verfahrens. Und da wird es kompliziert. Denn die Bewertungen der Fachleute gehen auseinander, wie Laborjournal-Autorin Miriam Ruhenstroth im Laborjournal-Heft ausführlich erklärt hat. Für die Befürworter steht nach vielen in-vitro-Experimenten und Tierversuchen fest, dass die Zeit für erste 3-Parent-IVF-Behandlungen am Menschen gekommen ist. Das britische Parlament hat sich dieser Auffassung angeschlossen.
Kritiker dagegen, wie etwa Klaus Reinhardt aus Tübingen, bemängeln die relativ geringe Aussagekraft der bisherigen Tierversuche. Insbesondere bei Primaten seien relativ wenige Versuche durchgeführt wurde, und es fehlten auch Langzeitbeobachtungen. Auch sei keineswegs klar, wie das ideale Spender-Mitogenom aussehen sollte, um etwaige Inkompatibilitäten zwischen Kern- und Organellengenom zu vermeiden.
Die im Mai erschienene Arbeit aus dem Egli-Labor gibt den Kritikern jetzt neue Argumente an die Hand. Denn das Versprechen, dass nach dem "Batteriewechsel" das Baby nicht von der Mitochondriopathie der Mutter betroffen sein wird, kann vielleicht nicht in allen Fällen eingehalten werden.
Es gibt im Prinzip zwei verschiedene etablierte Verfahren, um die Mitochondrien einer Eizelle "auszutauschen". Bei einem dieser Verfahren wird die Eizelle einer gesunden Spenderin entkernt, und der Kern der zukünftigen Mutter wird in diese Spenderzelle übertragen. Die krank machenden Mitochondrien bleiben zurück, während das Kerngenom von der Frau stammt, die das Kind austragen wird. Die derart neu zusammengesetzte Eizelle wird dann mit üblichen IVF-Verfahren mit einem Spermium des Vaters befruchtet.
Die Forscher haben den Mito-Austausch via Kerntransfer in einem Stammzell-Modell getestet und im weiteren Verlauf jeweils die Genotypen der mitochondrialen DNA quantitativ analysiert.
Denn in der Praxis lässt sich bei der derzeit gängigen Technik kaum vermeiden, dass beim Transfer des Zellkerns gelegentlich auch einige Mitochondrien übertragen werden – aber genau das will man bei der 3-Personen-IVF ja vermeiden, denn die Mitos der mütterlichen Eizelle tragen die krank machende Mutation.
Diese vergleichsweise sehr wenigen verschleppten Mitos sind zwar in der Unterzahl, im Vergleich zum riesigen Mitochondrien-Pool im Zytoplasma der Spenderzelle. Aber im weiteren Verlauf kann sich das Verhältnis der Mitochondrien-Genotypen zugunsten der verschleppten Organellen verändern, wie die amerikanischen Forscher zeigten. In einer Zelllinie kletterte die Frequenz eines mitochondrialen Genotyps beispielsweise von etwa 1 % am Anfang auf über 50 % nach 36 Runden Zellvermehrung. Für eine etwaige Behandlung würde ein analoges Ergebnis bedeuten: Die Therapie hätte eventuell versagt, das Baby würde vielleicht trotz der komplizierten 3-Personen-IVF an der Mitochondriopathie der Mutter erkranken.
Die Ursache für diese Frequenzschwankungen sind wohl einfach stochastischer Natur. Denn nicht alle Mitochondrien tragen gleichberechtigt zum Genpool der nächsten Zellgeneration bei, es gibt zufallsbedingte Verschiebungen in die eine oder andere Richtung ("genetische Drift"). Über mehrere Generationen kann sich so das Genotyp-Verhältnis gehörig verschieben, wenn man Pech hat. Und es sind vielleicht auch Szenarien denkbar, unter denen eingeschleppte Mitos einen Vermehrungsvorteil haben, z.B. weil sie ihr Genom schneller duplizieren als die Konkurrenz.
Wie hoch dieses Risiko ist, lässt sich aus den neuen Daten allerdings nicht direkt abschätzen. Die Forscher haben ihre Versuche an Stammzelllinien gemacht, die mit Embryonen nicht direkt zu vergleichen sind.
Kritiker fordern jedenfalls, die voranstürmenden Briten müssten nun innehalten und die Risiken des Verfahrens neu bewerten.
Hans Zauner
Quellen:
Originalpublikation, Genetic Drift Can Compromise Mitochondrial Replacement by Nuclear Transfer in Human Oocytes" (Cell Stem Cell) & Pressemitteilung
Blogbeitrag des 3-Parent-IVF-Kritikers Paul Knoepfler
Bericht bei ScienceNews
Nature-News-Artikel von Ewen Callaway