Tote Zellen stellen eine Gefahr für jeden Organismus dar, weil sie aufplatzen und ihren Zellinhalt nach außen abgeben können. Freigesetzte DNA und Proteine können die Zelle schädigen, etwa indem sie die Immunabwehr auf den Plan rufen und so Autoimmun-Erkrankungen Vorschub leisten. Sterbende Zellen müssen deshalb möglichst schnell und sauber entsorgt werden.
In einem vielzelligen Organismus übernehmen diese Aufgabe normalerweise spezialisierte Zellen des Immunsystems, die in der Lage sind, größere Partikel über Phagozytose aufzunehmen. Was aber passiert in einem Gewebe aus undifferenzierten Zellen, in dem (noch) keine derartigen „Fresszellen“ zur Verfügung stehen? Genau vor diesem Problem steht der Embryo des Fadenwurms Caenorhabditis elegans und das schon ziemlich früh in seiner Entwicklung. Sein junges Leben wird von einem Polkörperchen bedroht, das er deshalb dringend loswerden muss.
Polkörperchen entstehen während der Meiose durch asymmetrische Zellteilung. Sie sind eigenständige Keimzellen, die mit deutlich weniger Zytoplasma ausgestattet sind als die eigentliche Eizelle. Im Prinzip stellen die Polkörperchen ein „Nebenprodukt“ der Meiose dar, das dazu dient, die überzähligen Chromosomen-Kopien auszuschließen, da es sonst bei der anschließenden Befruchtung zu einer tödliche Polyploidie kommen könnte.
Allerdings stellen auch die Polkörperchen selbst eine nicht zu unterschätzende Gefahr für den Embryo dar. So wiesen Wissenschaftler vom Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg nun nach, dass die Zellmembran der Polkörperchen tatsächlich „undicht“ wird und somit für die Zellen potenziell schädliche Bestandteile wie etwa Enzyme oder Signalmoleküle austreten können.
C. elegans besitzt zwei Polkörperchen, von denen eines allerdings zwischen den Eischalen eingeschlossen und dadurch ungefährlich ist. „Wir glauben, dass der erste Polkörper gefährlich wäre, wenn er nicht in der Eischale läge, weil auch er durch Nekrose stirbt“, erklärt Ann Wehman, Gruppenleiterin am Rudolf-Virchow-Zentrum und Senior-Autorin der Veröffentlichung. Der zweite Polkörper befindet sich im Unterschied dazu im direkten Kontakt mit der Eizelle.
Um die drohende Gefahr zu bannen, räumt der Embryo – obwohl er selbst erst aus vier Zellen besteht – das Polkörperchen aus dem Weg, indem er es kurzerhand „auffrisst“. Wie die Würzburger herausfanden, geschieht dies über die sogenannte LC3-assoziierte Phagozytose, die dafür bekannt ist, apoptotische Zellen schnell und für das Immunsystem unsichtbar zu entsorgen. „Die LC3-assoziierte Phagozytose ist ein Prozess, der normalerweise für den Abbau eindringender Bakterien oder die Überreste abgestorbener Zellen zuständig ist“, erklärt Wehman. „Damit ist es eine Form nicht-kanonischer Autophagie, weil nicht wie bei der normalen Autophagie intrazelluläre sondern extrazelluläre Zellteile, die erst durch Phagozytose aufgenommen werden müssen, abgebaut werden.“
Innerhalb von nur einer Stunde nach seiner Entstehung wird das Polkörperchen vom Embryo umschlossen, nachdem es interessanterweise selbst das Signal dazu gegeben hat. Dazu präsentiert es auf seiner Zelloberfläche das Phospholipid Phosphatidylserin, das sich normalerweise auf der Innenseite der Cytoplasma-Membran befindet und auf der Außenseite eine Art „Friss mich“-Signal darstellt. Erkannt wird dieses von dem CED-1-Rezeptor, der daraufhin die Polymerisation von Aktin induziert und die GTPase Dynamin rekrutiert. Letztere ist an der Abschnürung von Vesikeln beteiligt und ermöglicht so die Rezeptor-vermittelte Aufnahme des Polkörperchens.
Einmal im Phagosom angekommen, muss der Polkörper aber noch abgebaut werden. Dazu verschmilzt das Phagosom innerhalb von wenigen Minuten nach der Aufnahme des Polkörperchens unter Zuhilfenahme von GTPasen der Rab-Familie mit Lysosomen. Diese säuern das Kompartiment an und aktivieren dadurch Hydrolasen. Zuerst und sehr schnell wird die DNA des Polkörperchens abgebaut. „Es scheint, dass dazu keine vollständige Ansäuerung des Phagolysosoms nötig ist”, erläutert Wehman, „aber das müssen wir direkt experimentell testen.“
Weiterhin werden die bereits erwähnten LC3-Proteine (microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3) rekrutiert, die dazu benötigt werden, die innere Membran der Phagosomen – also die ursprüngliche Membran des Polkörperchens – abzubauen. Nur so werden die Zellbestandteile für den Abbau zugänglich. „Wir glauben, dass ein Phagosom LC3 nur rekrutiert, wenn es Membran-umhüllte Inhalte frisst. Wenn ein Phagosom etwas Membranloses frisst, dann kann es dies ohne Beteiligung von LC3 abbauen“, so Wehman. Anschließend zerfällt das Phagolysosom in kleinere Vesikel, woran das Lysosom-assoziierte Protein mTOR und die lysosomale GTPase ARL-8 beteiligt sind. In diesen Vesikeln werden nun die Proteine des Polkörperchens abgebaut, das nach etwa 90 Minuten vollständig verschwunden ist.
Möglicherweise handelt es sich um eine neue Art des Zelltods, denn Apoptose und Phagoptose, bei der die Phagozytose selbst direkt für den Tod der Zelle verantwortlich ist, konnten die Wissenschaftler ausschließen. „Den genauen Mechanismus dieses meioptotischen Zelltods kennen wir noch nicht, so dass er sich letztendlich als eine schon bekannte Form des Zelltods herausstellen könnte“, schränkt Wehman ein. „Wir wissen aber, dass es eine Form programmierter Nekrose ist. Jetzt untersuchen wir mögliche Signalwege.“
Larissa Tetsch
Fazeli, G. et al. (2018): C. elegans Blastomeres Clear the Corpse of the Second Polar Body by LC3-Associated Phagocytosis. Cell Reports 23(7):2070-82