Laborjournal: Sie sind Arzt und Mathematiker. Wie würden Sie Ihren Forschungsansatz beschreiben?
Botond Roska: Ich betrachte das Gehirn als einen Computer, der tausende verschiedene Zelltypen als Rechenelemente enthält. Wir versuchen, einige dieser Zelltypen im menschlichen Auge zu beeinflussen, um Krankheiten zu behandeln und verlorengegangene Funktionen wiederherzustellen. Dazu gehen wir folgendermaßen vor: Zuerst stellen wir eine wissenschaftliche Frage, dann entwickeln wir eine geeignete Technologie, um sie anzugehen. Meistens benutzen wir Viren, um interessante Gene in die Zellen zu transferieren. Danach zeichnen wir funktionelle Eigenschaften auf und verwenden ein mathematisches Modell, um die Einzelheiten zu verstehen. So können wir viele Beobachtungen in ein Gesamtbild einfügen, was für das menschliche Gehirn allein schwierig ist, auch für das eines Forschers.
Was haben Sie mit dieser Herangehensweise herausgefunden?
Roska: Wenn wir verstehen, wie Neurone Funktionen des Sehsystems erzeugen, können wir Therapien entwickeln, zum Beispiel zur Behandlung von Retinitis pigmentosa. Weltweit leiden zwei Millionen Menschen unter dieser erblichen Krankheit, die zur Erblindung führt. Mithilfe von Viren konnten wir in ausgewählten Zelltypen, wie Zapfen-Photorezeptoren, Bipolarzellen oder Ganglionzellen, mikrobielle Gene für einen Lichtsensor einbringen und so die Lichtempfindlichkeit und Sehfunktion in einem Mausmodell wiederherstellen. Der optogenetische Ansatz, der überlebende Zapfen-Photorezeptoren modifiziert, wurde von Volker Busskamp entwickelt, damals Doktorand in meiner Gruppe (Science, 329(5990): 413-7). Der Ansatz konnte an menschlichem post-mortem Retinagewebe bestätigt werden. Eine optogenetische Methode mit modifizierten Ganglionzellen wird derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie am Menschen getestet. Der erste Patient bekam die entsprechenden Viren im November 2018 ins Auge injiziert.
Sie haben sich aber nicht nur mit der Retinitis pigmentosa beschäftigt...
Roska: Wir haben auch eine neue Klasse menschlicher Erkrankungen entdeckt, die die Wahrnehmung von Bewegung betreffen (Neuron, 89(1): 177–93). Wenn wir in einem fahrenden Zug sitzen und aus dem Fenster schauen, folgen unsere Augen den sich bewegenden Objekten draußen, um das Bild auf der Retina zu stabilisieren. Bei der Erkrankung Kongenitaler Nystagmus fehlt dieser optokinetische Reflex völlig, da ein bestimmter Zelltyp der Retina, Interneurone namens Starburst-Zellen, während der Entwicklung nicht korrekt verschaltet wird. Die Krankheitsursache sind Mutationen im FRMD7-Gen, das spezifisch in diesen Zellen exprimiert wird. Das Verschaltungsproblem und das daraus sich ergebende Verarbeitungsproblem führen zum Verlust des optokinetischen Reflexes.
Gab es in Ihrer Karriere Forschungsfragen, die nur schwer zu lösen waren?
Roska: Das war eigentlich bei allen der Fall, da ich solche Forschungsfragen bevorzuge! [lacht] Es macht mir sehr viel Freude, zusammen mit meinen Postdocs und Studenten neue Technologien zu entwerfen. Es ist eine Herausforderung, mechanistische Einblicke in das Sehsystem zu gewinnen und vor allem Therapien in die Klinik zu bringen, die auch die Lebensqualität der Patienten verbessern. Um das zu erreichen, muss eine Therapie auf eine spezielle Patientengruppe zugeschnitten sein. Es gibt keine Therapie für jedermann.
Spielte auch der Zufall eine Rolle in Ihrer Karriere?
Roska: Ich kann mich an keine Entdeckung erinnern, bei der das Resultat so war, wie ich es erwartet hatte! Da biologische Systeme sehr komplex sind und viele Elemente haben, ist es schwierig, Resultate vorherzusagen. Mein Forschungsansatz führt zwangsläufig zu überraschenden Entdeckungen.
Wo arbeiten Sie zurzeit?
Roska: Ich war 13 Jahre lang Gruppenleiter am Friedrich-Miescher-Institut. 2014 wurde ich Professor an der Universität Basel. Letztes Jahr nahm das Institut für Klinische und Molekulare Ophthalmologie Basel (IOB) den Betrieb auf. Meine Gruppe arbeitet nun am IOB und ich bin zudem einer der zwei Kodirektoren des Instituts. IOB-Wissenschaftler erforschen den Sehsinn des Menschen mithilfe von Grundlagenforschung, klinischer und translationaler Forschung und entwickeln Therapien gegen Sehverlust. Das Institut wird von Novartis, der Universität Basel, dem Universitätsspital Basel und der Stadt Basel unterstützt.
Basel sind Sie also treu geblieben. Was schätzen Sie besonders an Ihrer Forschungsumgebung?
Roska: Als Arzt bin ich sehr an der Übertragung unserer Forschungsergebnisse in therapeutische Anwendungen interessiert. Daher schätze ich sehr, dass in Basel klinische und angewandte Wissenschaften präsent sind. Darüber hinaus sind hier zwei der größten pharmazeutischen Unternehmen weltweit ansässig. Diese Kombination findet sich nur in wenigen akademischen Zentren auf dem Globus.
Was haben Sie in Basel noch vor, wofür wollen Sie das Preisgeld von 500.000 Euro verwenden?
Roska: In den letzten zehn Jahren hat sich das Forschungsgebiet, in dem ich arbeite, auf Mäuse konzentriert und wir haben eine Menge gelernt. Allerdings konnten die Wissenschaftler dieses Wissen nur schlecht in Therapien umsetzten. Jetzt entwickeln wir neue Methoden, um spezifisch die menschliche Retina verstehen zu können. Wir werden bald neue Methoden veröffentlichen, mit denen man effiziente Aufzeichnungen von menschlicher post-mortem Retina machen kann. Es ist uns auch gelungen, menschliche Hautzellen zu reprogrammieren und aus diesen in der Zellkultur Retinas mit einem optischen Nerv zu züchten, und zwar zahlreiche pro Patient innerhalb von 200 Tagen. So können wir möglicherweise den Einfluss aller möglichen genetischen Erkrankungen auf die Retina untersuchen und patientenspezifische Therapien testen. Die in vitro gezüchteten Retinas weisen alle Lagen und viele der Zelltypen einer normalen Retina auf. Sie haben zudem ein ähnliches Transkriptionsprofil wie eine normale Retina. Ich denke, dass wir viel von diesem Modell lernen und die nächsten zehn Jahre viele Überraschungen bringen werden.
Die Fragen stellte Bettina Dupont