Seit den 1990er-Jahren geistert die Amyloid-Hypothese durch die Alzheimer-Forschungswelt. Diese besagt, dass die deutlich sichtbaren Amyloid-beta-Ablagerungen im Gehirn von Patienten ursächlich sind für die Krankheit. Für die Behandlung hieße das, man muss nur diese Plaques auflösen, dann wäre der Patient geheilt.
Ob Solanezumab, Semagecestat, Latrepirdin, Verubecestat oder Bapineuzumab, immer wieder entwickelten und testeten Pharmafirmen daraufhin Substanzen (mit unaussprechlichen Namen), die auf eben diese Amyloid-beta-Ablagerungen abzielten. Immer wieder mit dem selben Resultat: nicht wirksam, Studienabbruch. Fast jede Pharmafirma hat sich bisher ihre Zähne an der Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten ausgebissen: Pfizer, Eli Lilly, Merck & Co., Johnson & Johnson etc.
Infundiert oder injiziert
Einige wenige sind aber noch im Rennen. Aducanuamb zum Beispiel ist in den USA kürzlich zugelassen worden (wir berichteten). Und neuerdings hat auch der von Roche und Morphosys entwickelte Kandidat Gantenerumab von der FDA den Breakthrough-Therapy-Status verliehen bekommen. Damit soll der Wirkstoff-Kandidat die klinische Prüfung zügiger durchlaufen und letztlich schneller zugelassen werden. Sowohl Aducanumab als auch Gantenerumab sind monoklonale Antikörper – und es gibt weitere Gemeinsamkeiten. Allerdings auch einen nicht unwichtigen Unterschied: Gantenerumab kann per Injektion subkutan – also beispielsweise auch bequem zu Hause – verabreicht werden, Aducanumab benötigt eine Infusion.
Der IgG1-Antikörper Gantenerumab, der an aggregierte Formen des Beta-Amyloids bindet, hat eine recht wechselvolle Geschichte hinter sich, die mit einer Partnerschaft der Basler Roche und der Planegger Morphosys vor mehr als 10 Jahren begann. Gemeinsam suchte man in Morphosys’ Phagen-Display-Bibliothek HuCAL-Fab1 nach passenden Alzheimer-Wirkstoff-Kandidaten, die man weiter optimierte. Am Ende kam Gantenerumab heraus, das spezifisch und besonders stark an Amyloid-beta-Plaques bindet (J Alzheimers Dis, 28(1):49-69).
Erste Euphorie verfliegt
Bereits 2011 folgten die ersten klinischen Daten. Und die sahen erstmal gut aus. In Phase-1- und Ex-vivo-Studien konnte man klar erkennen, dass die Behandlung Amyloid-Ablagerungen im Gehirn von Patienten reduzierte. Verständlicherweise gab man sich bei Roche euphorisch: „The playing field has changed dramatically and gantenerumab is now the most advanced monoclonal antibody in early Alzheimer's and the next big news to read out in this space,“ diktierte der damalige Head of Neuroscience von Roche Luca Santarelli einem Journalisten ins Mikro.
Weitere klinische Studien starteten, konnten zur Euphorie allerdings wenig beitragen. So musste man 2014 eine Phase-3-Studie namens Scarlet Road bei Alzheimer im Frühstadium wegen „futility“, also Zwecklosigkeit, stoppen. Die festgelegten Endpunkte (Kognitions- und Gedächtnistests sowie Biomarker im Liquor etc) konnten nicht erreicht werden (Alzheimers Res Ther, 9: 95).
Andere Studien bei späteren Stadien der Erkrankung wurden jedoch fortgeführt. Und zwar mit höheren Dosen – bis zu 1.200 mg (vorher: 105 oder 225 mg). Bei diesen Konzentrationen konnten die Amyloid-Plaques tatsächlich bei einem Drittel der Patienten aufgelöst werden. Probleme mit der erhöhten Wirkstoffmenge gab es keine. Zur gleichen Zeit war auch Biogens Aducanumab in die klinische Entwicklung eingestiegen, und konnte in einer Phase-1-Studie positive Nachrichten vermelden. Das stärkte das Vertrauen von Roche in seinen eigenen therapeutischen Antikörper.
Endpunkt wieder nicht erreicht
2018 liefen daher zwei neue Phase-3-Studien (Graduate-1 und -2) beim frühen Stadium sowie bei der milden Ausprägung der Erkrankung an, die 2022 abgeschlossen werden sollen. „The effect of higher doses of gantenerumab on the reduction of amyloid beta in Alzheimer's patients is very encouraging to us“, kommentierte der frühere CSO von Morphosys Markus Enzelberger damals.
Wenig „aufmunternd“ waren jedoch die Ergebnisse einer weiteren Studie bei erblichem Alzheimer (Dian-TU), die 2020 ausgewertet wurde. Auch hier konnte der primäre Endpunkt, Verbesserungen in neuropsychologischen Tests, nicht erreicht werden. Und das nach zum Teil 7-jähriger Behandlung mit Gantenerumab. Allerdings hatte man hier auch zunächst mit der niedrigeren Dosierung begonnen und erst in der Halbzeit auf die fünffache Dosis umgestellt. Obwohl sich die kognitiven Leistungen nicht verbessert hatten, zeigten Imaging-Analysen, dass die Gabe von Gantenerumab die Plaques reduzieren konnte (Nat Med, 27(7):1187-96).
Und genau letztere Beobachtung ließ die FDA nun zu dem Schluss kommen, dass Gantenerumab eine bevorzugte Behandlung im Zulassungsprozess verdiene. Das erinnert stark an die viel diskutierte Zulassung von Aducanumab. Auch hier wurden Studien zunächst gestoppt, dann bei höheren Dosen fortgesetzt. Und die Zulassung beruht vor allem auf der beobachteten Reduktion der Amyloid-Plaques, die laut Neurimmunes Chief Business Officer Fabian Buller „mit großer Wahrscheinlichkeit mit einem klinischen Effekt für die Patienten verbunden ist“. Mit großer Wahrscheinlichkeit, aber nicht absoluter Sicherheit. Was wenn die Amyloid-Hypothese gar nicht stimmt? Denn es gibt noch weitere Hypothesen für die Krankheitsentstehung, in denen das Tau-Protein, Cholesterol, die Bluthirnschranke oder Kupferionen eine Rolle spielen.
Viele Veränderungen
Vielleicht ist es ein Zusammenspiel all dieser Faktoren und nur einen Spielverderber rauszunehmen, reicht nicht? „There are many cellular and molecular changes in Alzheimer’s disease patients besides plaques, but we usually don’t talk about them“, sagt beispielsweise Alzheimer-Forscher Yadong Huang vom Gladstone Institute of Neurological Disease in einem aktuellen Interview mit STAT.
Man muss den Blick also etwas weiter schweifen lassen. Deshalb setzten sich Huang und seine Mitstreiter völlig unvoreingenommen an ihre Computer, um zunächst herauszufinden, welche Gene im Gehirn von Patienten mit APOE4-Mutation, einem Risikofaktor für die Erkrankung, anders exprimiert werden als bei Menschen ohne diese Mutation. Anschließend schauten sie in einer weiteren Datenbank, welche bereits zugelassenen Medikamente diese veränderten Genexpressionsprofile wieder normalisieren könnten. Dabei stießen sie auf Bumetanid, ein Schleifendiuretikum, das auf die Ionentransporter in der Henle-Schleife der Niere wirkt. Normalerweise wird es verschrieben, um Ödeme bei Nierenerkrankungen oder Herzinsuffizienz zu behandeln. Vom Gehirn ist es also ziemlich weit entfernt.
Für eine Handvoll Dollar
Huang et al. konnten dennoch in Modellmäusen zeigen, dass die Größe der Amyloid-Plaques abnahm und im Gegenzug die Leistungen in kognitiven Tests zu. Ebenfalls durchforsteten die Forscher elektronische Patientenakten und stellten fest: Ü65-Patienten, die Bumetanid einnahmen, haben ein bis zu 75 % geringeres Risiko an Alzheimer zu erkranken (Nat Aging, 1:932–47). Wie das alles molekular funktioniert, wissen auch Huang und Kollegen bis jetzt noch nicht.
Statt teurer Antikörper tut’s vielleicht also auch ein günstiges Allerweltspräparat, das bereits seit Jahrzehnten auf dem Markt ist (in Deutschland allerdings nicht). Zum Vergleich: Aducanuamb kostet circa 56.000 US-Dollar pro Jahr, eine Bumetanid-Tablette 65 Cent. Selbst bei täglicher Einnahme käme man auf knapp 230 US-Dollar jährlich. Das wäre mal ein echter Durchbruch.
Kathleen Gransalke
In der demnächst erscheinenden November-Ausgabe von Laborjournal (LJ 11-2021) beschäftigt sich auch der Wissenschaftsnarr mit der Amyloid-Hypothese.
Bild: Pixabay/dietmaha
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