Laborjournal: Sie sind seit kurzem auf Twitter aktiv und erklären dort, warum Sie eine SARS-CoV-2-Impfpflicht ablehnen.Si nd Sie eigentlich gegen das Virus geimpft?
Andreas Radbruch » Natürlich, ich bin Impf-Enthusiast und dreimal geimpft. Ich bin auch nicht gegen die Impfung, sondern gegen eine gesetzlich verordnete Pflicht dazu.
Warum eigentlich?
Radbruch » Die Impfpflicht wird mit zwei Argumenten gefordert. Erstens will man gefährdete Personen schützen, indem man alle in der Hoffnung impft, dass sie eine sterile Immunität entwickeln, also nicht mehr ansteckend sind. Um das zu erreichen, bräuchte man neutralisierende Antikörper am Ort der Erstinfektion – bei SARS-CoV-2 also in den Schleimhäuten von Nase, Rachen und Lunge. Diese Antikörper würden dort das Andocken der Viren an unsere Zellen verhindern.
Eine Impfung generiert die nicht?
Radbruch » Das wurde bisher leider nicht sehr intensiv untersucht. Ich habe nur wenige Publikationen zu dem Thema gefunden, laut diesen sieht es folgendermaßen aus: Einerseits haben wir Glück, dass beispielsweise der BioNTech-Impfstoff überhaupt solche Antikörper induziert, andere Impfstoffe tun das nicht – zum Beispiel CoronaVac vom chinesischen Arzneimittelhersteller Sinovac Biotech. Allerdings verschwinden diese Antikörper innerhalb weniger Wochen und Monate recht schnell wieder aus den Schleimhäuten, im Blut sind sie aber weiterhin vorhanden. Warum das so ist, verstehen wir noch nicht. Kurz gesagt: Die jetzt zur Verfügung stehenden Impfstoffe – und nicht einmal alle – bieten nur einen recht kurzen und schwachen Schutz vor einer Infektion und vor Infektiosität.
Womit sich dieses Argument für die Impfpflicht erledigt hat?
Radbruch » Ja. Dieser Sachverhalt ist ein gewichtiges Argument gegen eine allgemeine Impfpflicht, denn die erfüllt ihren Hauptzweck nicht: die Infektion besonders gefährdeter älterer und immundefizienter Menschen zu verhindern. Ob man jüngere Menschen, die ja ein wesentlich geringeres Krankheitsrisiko haben, zu ihrem eigenen Schutz zur Impfung zwingen will, ist ein anderes Thema. Den Unterschied zwischen einem beeindruckenden Schutz vor schwerer Erkrankung, also systemischer Immunität, und dem Schutz vor Infektion, also Immunität der Schleimhäute beziehungsweise die mukosale Immunität, sollten sich die Politiker klarmachen, die über eine Impfpflicht entscheiden werden.
Macht es einen Unterschied, ob ich geimpft wurde oder genesen bin?
Radbruch » Auch wenn man nur infiziert wurde, entwickelt man offenbar keine langfristige Schleimhaut-Immunität. Sie ist genauso kurzfristig wie nach einer Impfung in den Muskel. Die Route, über die das Antigen in den Körper gelangt, ist anscheinend unwichtig, da muss etwas anderes hinzukommen. Was das ist, werden wir hoffentlich in ein oder zwei Jahren wissen. Allerdings wurde kürzlich im New England Journal of Medicine berichtet, dass Menschen nach einer Infektion, die dann auch noch geimpft wurden, tatsächlich einen stabilen Schutz vor einer erneuten Infektion entwickelten, der nach neun Monaten noch neunzig Prozent betrug [1].
Prima für die geimpften Genesenen. Wie kommt es denn, dass die Antikörper in der Schleimhaut fehlen?
Radbruch » Die Antikörper werden von Plasmazellen produziert, die im Körperinneren sitzen, viele davon im Knochenmark, aber auch in den Schleimhäuten selbst. Sie werden zunächst mal ins Blut sezerniert. Von dort müssen sie durch die Epithelzellen der Schleimhäute nach außen gelangen. Dazu haben die Epithelzellen spezielle Rezeptoren, die Antikörper erkennen und durch die Zellen nach außen transportieren. In den Schleimhäuten der Atemwege sind das einmal der Poly-Ig-Rezeptor, der Antikörper erkennt, die durch eine sogenannte J-Kette miteinander verbunden sind, insbesondere dimeres IgA, auch sekretorisches IgA genannt. Dann gibt es noch den sogenannten neonatalen Fc-Rezeptor, der auch IgG-Antikörper in die Schleimhäute der Atemwege bringen kann. Wie genau diese Transportwege reguliert werden, darüber weiß man recht wenig.
Kann man eine Vakzine entwickeln, die speziell im Nasen-Rachen-Raum IgA-Antworten auslöst?
Radbruch » Das mag sein, man arbeitet daran. Es wäre wichtig, dass diese Immunreaktionen auch eine lang andauernde mukosale Immunität verleihen. Wir wissen nicht so genau, wie langlebig die Antikörper produzierenden Plasmazellen in den Schleimhäuten sind. Ganz genau wissen wir indes, dass der Kontakt über Schleimhäute sehr langlebige Gedächtnisplasmazellen induziert, die dann ins Knochenmark wandern – genauso wie bei Impfstoffen, die in den Muskel injiziert werden.
Nehmen Sie das Beispiel Pollenallergie. Die Pollen gelangen nur in die Atemwege, nicht ins Blut. Dennoch bildet der Körper Gedächtnisplasmazellen. Was man daran merkt, dass die Allergie auch nach einer jahrelangen allergenfreien Zeit beim nächsten Kontakt wieder ausbricht. Und wir sehen ja auch an der Corona-Erkrankung selbst, dass der Schleimhaut-Kontakt eine lang anhaltende Immunität auslösen kann. Die Plasmazellen wurden im Knochenmark schon nachgewiesen, nur eben nicht im Nasen-Rachen-Raum.
Kommen wir zum zweiten Argument für die Impfpflicht, nämlich dass einfach möglichst viele Menschen geimpft werden sollen.
Radbruch » Das höchste Risiko haben alte und vorerkrankte Menschen. Man will mit der Impfung diese Personen aktiv schützen. Laut dem Statistik-Portal Statista sind in Deutschland 89 Prozent der Übersechzigjährigen doppelt geimpft, 78 Prozent sogar dreifach. Dies ist laut dem Robert-Koch-Institut eine Mindestzahl, da nicht alle Impfungen gemeldet werden. Hier fehlt tatsächlich ein Impfregister. Schon die zweimalige Grundimmunisierung bietet einen stabilen Schutz vor der eigenen schweren Erkrankung, und zwar von mehr als 95 Prozent über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten. Dazu kommen noch die Genesenen.
Insgesamt leben über 24 Millionen Menschen in Deutschland, die mindestens sechzig Jahre alt sind. Von ihnen sollen laut Statista ungefähr 2,5 Millionen genesen sein.
Radbruch » Ich weiß aber nicht, wer davon schon geimpft war und wie häufig.
Gut, nun gibt es auch jüngere Menschen mit hohem Risiko.
Radbruch » Natürlich. Allerdings: Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren soll es ja ohnehin keine Impfpflicht geben. Und bei den Überachtzehnjährigen ist die Grundimmunisierung schon ähnlich gut wie bei den Älteren: 84 Prozent sind grundimmunisiert, selbst die 12- bis 17-Jährigen haben zu 63 Prozent zwei Impfungen erhalten.
Vielleicht weil man die Empfehlung dafür viel später aussprach als bei den Erwachsenen?
Radbruch » Das ist möglich. Obendrein ist zu berücksichtigen, dass in dieser Kohorte der 18- bis 59-Jährigen die Frequenz der Risikopatienten extrem viel niedriger ist als bei den Übersechzigjährigen.
An anderer Stelle in Twitter warnen Sie vor zu häufigen Impfungen. Doch empfiehlt die Ständige Impfkommission grundsätzlich die vierte Impfung für alte Menschen, Risikopatienten und für Menschen mit Immunschwäche ab fünf Jahren.
Radbruch » Das mag sinnvoll sein, aber laut einer Studie aus Israel verfehlt ein vierter Piks für alle leider seine Wirkung [2]. Danach bietet er nämlich nur 11 Prozent Schutz vor einer Infektion nach einer Moderna-Impfung und 30 Prozent nach einer vierten BioNTech-Spritze. Allerdings berichtet die Studie auch über 80 Prozent lokale Nebenwirkungen und 40 Prozent systemische Nebenwirkungen, die vielleicht durch das angeborene Immunsystem getriggert werden. Ungeachtet dessen muss man aus immunologischer Sicht grundsätzlich vorsichtig mit zu häufigem Boostern in kurzen Abständen sein, denn damit kann man sein immunologisches Gedächtnis satt machen, es reagiert dann nicht mehr.
Wie macht man ein Immunsystem durch Impfen satt?
Radbruch » Ganz einfach gesagt: Das Immunsystem gewöhnt sich an den Impfstoff. Die Antikörper der Gedächtnisplasmazellen fangen das Antigen ab, bevor es eine Immunreaktion auslösen kann. Wir sehen das ja jetzt schon bei der vierten Impfung, dass das Immunsystem nicht mehr so gut reagiert, wie bei der dritten Impfung. Und ich sage voraus: Bei der fünften Impfung passiert gar nichts mehr.
Wie kann man sich das erklären?
Radbruch » Das ist das Wunderbare an unserem anpassungsfähigen „adaptiven“ Immunsystem. Wenn ein Antigen immer in der gleichen Konzentration in unserer Umgebung vorhanden ist, ist es biologisch sinnvoll, dass sich das immunologische Gedächtnis darauf einstellt und nicht mehr oder nur verhalten durch eine Immunreaktion reagiert.
Ist schnelles, häufiges Boostern also vergleichbar mit einer Desensibilisierung, wie man sie von Allergie-Therapien kennt?
Radbruch » Exakt. Das Immunsystem „lernt“, ein Antigen zu tolerieren, das es häufig sieht. Nur wenn das Antigen plötzlich in stark veränderter Form käme oder in viel höherer Konzentration als früher, würde das Immunsystem mit einer neuen Immunreaktion aufwarten, bei der Gedächtnis-B- und -T-Zellen aktiviert und neue Plasmazellen und aktive T-Zellen gebildet werden. Wenn man durch erneutes Impfen eine weitere Immunantwort auslösen will, muss man einen Impfstoff mit anderen Bestandteilen verwenden. Dabei muss man aufpassen, dass der Impfstoff dem ersten nicht zu ähnlich ist, sodass das Gedächtnis quasi „abwinkt“ und die Immunreaktion stört, weil es durch den alten Impfstoff geprägt ist. Man nennt das auch „Original Antigenic Sin“ [Anm. d. Red.: siehe auch Stichwort des Monats „Antigen-Erbsünde“, Ausgabe 6/2021, Seite 32].
Wie funktioniert das?
Radbruch » Das immunologische Gedächtnis für einen Impfstoff, zum Beispiel das Spike-Protein von SARS-CoV-2, besteht eben nicht nur aus neutralisierenden Antikörpern, sondern auch aus Antikörpern gegen andere Strukturen (Epitope) des Proteins – und natürlich aus T-Lymphozyten, die alle möglichen Peptide des Proteins erkennen, wenn auch nicht bei jedem. Noch dazu haben durch die Affinitätsreifung in der ursprünglichen Immunreaktion die Antikörper des immunologischen Gedächtnisses eine sehr hohe Bindungskraft (Avidität) an das Antigen, sodass sie auch Varianten noch gut binden. Deshalb kann es bei einem angepassten Impfstoff vorkommen, dass das Immunsystem nicht sehr gut reagiert. Und das hat man ja nun auch festgestellt: Die an Omikron angepassten Impfstoffe lösen als Booster keine kräftigere Immunreaktion aus als die bisher verwendeten Impfstoffe.
Was ist Affinitätsreifung?
Radbruch » Das Immunsystem ist ein sehr nachhaltiges System. Die Menge der Antikörper verringert sich innerhalb des ersten halben Jahres um neunzig Prozent. Dieses Phänomen, das auch nach einer Impfung auftritt, hat die Menschen ja fast in Panik versetzt. Dabei ist das ganz normal. Wir haben versucht, das zu erklären, sind aber nicht durchgekommen. Die Antikörper produzierenden aktivierten B-Lymphozyten mutieren ihre Antikörper-Gene, und es werden diejenigen selektiert, die die besten Antikörper herstellen, je weniger Antigen im Verlauf einer Immunreaktion noch da ist. Das dauert etwa ein halbes Jahr, bis alles Antigen weg ist. Aber diese Antikörper sind dann bis zu einem Faktor 100 besser als diejenigen, die beim Erstkontakt gebildet wurden.
Und die entsprechenden B-Lymphozyten wandern dann ins Knochenmark und werden zu Gedächtniszellen?
Radbruch » Genau. Diese Affinitätsreifung spart dem Körper viel Energie und hilft sogar, wenn das Antigen mutiert. Das erklärt meines Erachtens auch, dass die jetzt im Test befindlichen, gegen Omikron angepassten Impfstoffe gar nicht so viel besser sind als die Original-Impfstoffe, wenn man sie Seite an Seite vergleicht, wie beispielsweise Robert Seder und seine Arbeitsgruppe von den National Institutes of Health in den USA an Primaten gezeigt haben [3]. Dieses Ergebnis ist für den Immunologen nicht überraschend.
Müsste man mit der Beurteilung der angepassten Impfstoffe nicht dann auch noch ein paar Monate warten, bis die Affinitätsreifung der induzierten Antikörper abgeschlossen ist?
Radbruch » In jedem Fall ist die Immunreaktion erst abgeschlossen, wenn das Antigen verschwunden ist, also frühestens nach einem halben Jahr. Erst dann haben wir ein immunologisches Gedächtnis und können seinen Immunstatus beurteilen.
Kommen wir auf die Risikopersonen zu sprechen. Welche sind das genau?
Radbruch » Es sind drei Gruppen von Personen. Erst einmal Patienten unter Immunsuppression, zum Beispiel Menschen nach Nierentransplantationen: Ein Drittel hatte so gut wie keine Immunreaktion gegen den Impfstoff. Dieses Problem haben auch Personen, bei denen die B-Zellen gerade mittels Medikamenten ausgeschaltet wurden.
Die sind dann natürlich auch dem Virus hilfloser ausgeliefert als ein Gesunder.
Radbruch » Klar, denn sie werden voraussichtlich auch gegen das Virus nur eine schlechte Immunantwort machen. Dann haben wir die Gruppe von Älteren, deren Immunsystem keine so gute und schnelle Antwort generiert. Die könnten von einer vierten Impfung profitieren. Die dritte Gruppe stellen Ältere, die Autoantikörper gegen die eigenen, die Immunantwort aktivierenden Signalsubstanzen machen. Jean-Laurent Casanova und seine Arbeitsgruppe entdeckten, dass manche Menschen im Alter Autoantikörper gegen Interferone haben, die Schlüsselzytokine für eine effiziente Virusabwehr [4,5]. Solche Autoantikörper findet man bei rund vier Prozent der Übersiebzigjährigen, aber unter den älteren Corona-Patienten auf den Intensivstationen sind es zehn bis zwanzig Prozent. Man spricht in diesem Fall von einer adaptiven Immundefizienz.
Und das bedeutet: schlechte Prognose, weil gerade SARS-CoV-2 so empfindlich auf Interferone reagiert?
Radbruch » Ja leider. Die Autoantikörper blockieren Interferone, die dann die Immunantwort nicht ankurbeln können. Menschen mit solchen Autoantikörpern profitieren besonders von einer Impfung, denn die Immunreaktion auf den Impfstoff wird durch die Autoantikörper nicht blockiert. Menschen, die auf die Impfung nicht ansprechen, muss man bei den ersten Anzeichen sofort mit den jetzt zur Verfügung stehenden antiviralen Medikamenten und antiviralen Antikörpern behandeln. Dafür wäre es gut, ihren Immunstatus zu kennen.
Vielfach werden aus der Zahl der neutralisierenden Antikörper im Blut der Immun- und Impfstatus abgeleitet. Ist diese Zahl ein ausreichend aussagekräftiger Parameter?
Radbruch » Es gibt stapelweise Paper, die die neutralisierenden Antikörper im Blut beschreiben. Aber das ist aus meiner Sicht irreführend. Es gibt ja auch andere Antikörper, die gegen andere Teile des Spike-Proteins gerichtet sind, die aber oft nicht gemessen werden. Dabei können solche Antikörper die Viren entweder verklumpen und auch ausflaggen für die Vernichtung durch Fresszellen. Und dann gibt es ja noch die T-Lymphozyten des immunologischen Gedächtnisses, sowohl die, die das Gedächtnis organisieren, als auch die, die Virus-befallene Zellen eliminieren. Um einen Immunstatus vollständig zu beschreiben, müsste man also alle bindenden Antikörper und die Gedächtniszellen erfassen.
Weiß man trotzdem, wie gut der Immunstatus der Geimpften ist?
Radbruch » Wir wissen, dass die systemische Immunität nach Impfung, aber auch nach Infektion lange halten kann. Von SARS-CoV, das 2003/04 zirkulierte, weiß man, dass die damals erkrankten Menschen auch 2020 immer noch genauso viele neutralisierende Antikörper im Blut hatten wie damals. Diese Antikörper werden ständig von Gedächtnisplasmazellen neu gebildet. Diese Zellen überleben im Knochenmark viele Jahre, Jahrzehnte, ein Leben lang, angedockt an Ammenzellen. Im Blut findet man sie nicht, aber ihre Antikörper.
Entstehen solche Gedächtniszellen auch nach der Bekanntschaft mit einem SARS-CoV-2-Bestandteil?
Radbruch » Ja. Solche Zellen sind von einer US-Arbeitsgruppe bei Genesenen und Geimpften nachgewiesen worden [6]. Bei den Genesenen fand man etwa genauso viele Plasmazellen, die Antikörper gegen SARS-CoV-2 produzieren, wie solche, die das gegen Tetanus oder Diphtherie tun.
Bei den Geimpften scheint das anders. Personen mit zwei Impfungen haben dreimal weniger solche Gedächtniszellen. Man wird sehen, wie das nach drei Impfungen ist. Alle Signale deuten darauf hin, dass wir eine langfristige systemische Immunität mit Gedächtnisplasmazellen haben werden, die konstant Antikörper herstellt.
Erzeugt das Immunsystem Älterer auch noch solche Gedächtniszellen?
Radbruch » Ja. Erste Arbeiten von der Gruppe von Michael Lohoff an der Universität Marburg deuten aber darauf hin, dass deren Immunsystem träger ist [7]. Es braucht daher einen Schuss mehr für eine gute Immunantwort.
Die genauen Zahlen sind: Von 51 der Überachtzigjährigen in der Studie machten zehn Prozent keine oder nur ungenügende Immunantworten nach zwei Impfdosen. Nach der dritten Impfung war es nur noch eine Person, die gar nicht reagierte. Da müsste man mal nachschauen, was das Problem ist. Doch laut Lehrbuchwissen wird das Immunsystem mit dem Alter senil.
Radbruch » Habe ich früher auch gedacht. Aber dem ist anscheinend nicht so. Ältere Menschen sind ziemlich gut durch die Impfstoffe geschützt. Das hat mich positiv überrascht. Diese Fehleinschätzung, dass es nicht so wäre, kommt daher, dass man in der Immunologie immer nur auf das Blut guckt und dabei vergisst, dass die meisten Gedächtniszellen ja im Knochenmark sitzen. Im Blut haben ältere Menschen tatsächlich weniger solche Zellen, aber im Gewebe gibt‘s noch viele. Daraus können wir Immunologen viel lernen. Wir schauen ja meistens Mäuse an, die sind jung, genetisch uniform und werden unter Bedingungen gehalten, bei denen sie wenig immunologische Erfahrungen sammeln können. Jetzt beginnen wir zu begreifen, dass das menschliche Immunsystem genetisch nicht nur deutlich vielfältiger ist, sondern über die Jahre viele Erfahrungen gesammelt hat, und dass Menschen deshalb eine große Bandbreite an Immunantworten haben. Wir lernen jetzt die biologischen Gründe dafür kennen, dass manche Menschen gute, andere schlechte Immunantworten haben.
Sieht man bei den Erkrankten Unterschiede im Immunstatus?
Radbruch » Bei Patienten, die mit COVID-19 auf der Intensivstation lagen, haben wir Einzelzellanalysen gemacht, um zu verstehen, warum diese Menschen so schwer erkrankt sind. Es zeigte sich, dass bei diesen Patienten das Virus offensichtlich sehr schnell die Produktion des Zytokins Transforming Growth Factor beta, kurz TGFß, auslöst, das Immunreaktionen herunterreguliert. Die Betroffenen haben zwar noch chronische Immunreaktionen, es entstehen dauernd neue Antikörper-produzierende Zellen. Doch diese Antikörper sind nicht gegen das Virus gerichtet. Wahrscheinlich sind es Autoantikörper gegen körpereigene Strukturen, das wissen wir nicht so genau. Durch die Induktion von TGFß greift das Virus direkt in die Immunreaktion ein. Nach diesen ersten Untersuchungen haben wir erkannt, dass dieses Zytokin auch Natürliche Killerzellen daran hindern kann, infizierte Zellen abzutöten. Bei den schwer betroffenen Patienten hat das Virus also die humorale und die zelluläre Abwehr aktiv behindert.
TGFß beendet eine Immunreaktion – das hat das Virus sich fein ausgedacht.
Radbruch » Allerdings. Obendrein hat eine TGFß-Aktivierung auch andere unangenehme Folgen, dieses Zytokin induziert nämlich Thrombosen und Fibrosen.
Es gibt bereits TGFß-Inhibitoren, sie wurden vor allem zum Einsatz in der Onkologie entwickelt. Testet man die nun auf ihre Wirkung bei COVID-19-Patienten?
Radbruch » Solche Inhibitoren prüft man seit vielen Jahren gegen Krebs, mit unterschiedlichem Erfolg. Sie werden zurzeit in den USA auch für den Einsatz gegen COVID-19 geprüft.
Noch mal zurück zu Ihren Tweets: Hören Politiker Ihnen eigentlich zu, antworten sie? Oder fühlen Sie sich wie ein Don Quichotte der Immunologie?
Radbruch » Letzteres. Man hat den Eindruck, dass das manchmal lästig ist, sich mit diesen eigentlich nicht so komplizierten Sachverhalten auseinanderzusetzen. Das begann schon damit, dass man den Immunologen nicht zuhörte, als sie unisono sagten, das längere Abstände zwischen den Impfungen besser wären als kurze, um eine Affinitätsreifung zu ermöglichen. Letzten Endes ist eine Impfpflicht keine wissenschaftliche, sondern eine politische Entscheidung – und aus der halte ich mich explizit heraus. Ich mag hier nicht bewerten, ob der Staat seine Bevölkerung zum Impfen zwingen sollte. Allerdings habe ich große Angst davor, dass eine Pflicht zu ständigen Wiederholungsimpfungen führt, die nichts bringen und das Impfen insgesamt in Verruf bringen können.
Wenn schon politische Entscheider Sie nicht verstehen, wie ist es denn mit Vertretern anderer wissenschaftlicher Disziplinen?
Radbruch » Ich bin mir nicht sicher, ob es um „Verständnis“ geht, oder ob andere Motive nicht auch eine große Rolle spielen. In der Wissenschaft ist es jedoch so, dass wir in den vergangenen Jahren ein neues Verständnis des immunologischen Gedächtnisses gewonnen haben – insbesondere seiner Gewebeständigkeit und seiner Persistenz, was sich noch nicht allgemein herumgesprochen hat.
Interview: Karin Hollricher (22.3.2022)
(Foto: Gero Breloer)
Andreas Radbruch ist wissenschaftlicher Direktor des Leibniz-Instituts Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin sowie ehemaliger Präsident des europäischen Immunologenverbandes EFIS.
[1] N. Engl. J. Med. 385:1761-1773
[2] medRxiv, doi: 10.1101/2022.02.15.22270948
[3] bioRxiv, doi: 10.1101/2022.02.03.479037
[4] Sci. Immunol. 6(62): eabl4340
[5] J. Clin. Immunol., doi: 10.1007/s10875-021-01203-3
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