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Blauwal mit
und ohne Moskito

(18.08.2022) Feinste Spuren in trüben Proteinsuppen finden, ist eine Spezialität der Schweizer Biognosys. Mittels Massenspektrometrie durchwühlen sie Proteome.
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Die beiden Biochemiker Lukas Reiter (im Bild), als CTO verantwortlich für Forschung und Entwicklung, und Oliver Rinner, Mitgründer und CEO, über Alzheimer-Biomarker, Abundanzen und Analysen am Limit.

Herr Rinner, Sie haben Biochemie und Psychologie an der Uni Tübingen studiert. Wie kommen Sie von dieser Kombination zur Gründung einer Proteomik-Firma, gemeinsam mit unter anderem Proteomik-Pionier Ruedi Aebersold?
Oliver Rinner: Auf Umwegen. Während meiner Promotion an der ETH Zürich habe ich mit Zebrafischen gearbeitet und dabei hauptsächlich molekular­biologische und biochemische Methoden genutzt.

Und für dieses Projekt mussten Sie irgendwann tief in die Proteomik eintauchen?
Rinner: Nein, überhaupt nicht. [lacht] Ich habe – wie viele – an einem Einzelprotein gearbeitet, ganz klassisch mit Western Blot, klonieren und so. Tatsächlich kam ich zufällig zu Ruedi Aebersold. Ich brauchte für meine Doktorarbeit noch einige Punkte in einem anderen Feld als dem, in dem ich arbeitete. Das beinhaltete einen Kurs über mehrere Wochen. Ruedi Aebersold war kurz zuvor aus den USA in die Schweiz zurückgekehrt und hatte das neue Institut für System­biologie mitgegründet. Mich faszinierte, wie seine Entwicklungen die Proteomik quantitativ machten und welches Potenzial darin steckte. Wir sprechen hier von einem Paradigmen­wechsel in der Proteomik, umgesetzt mit dem Massen­spektrometer, das ursprünglich zur Analyse von Small Molecules entwickelt worden war. Proteine sind unendlich viel komplexer und wir sahen, was alles möglich ist, nämlich ein Proteom in einer Tiefe und Relevanz zu analysieren, wie es zuvor nicht möglich war. Ich habe ihn dann gefragt, ob er nicht noch einen Postdoc gebrauchen könnte.

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Brauchte er offenbar. Das war um das Jahr 2005, gegründet haben Sie Biognosys 2008. Was war Ihre Motivation?
Rinner: Wenn man Tausende Proteine gleichzeitig messen und quantifizieren kann, dann ist das ein wichtiger Schritt in Richtung mechanistischem Verständnis eines Systems, in Zellen oder Zellverbänden. Biologische Mechanismen zu verstehen wiederum, ist eine Voraussetzung dafür, gezielt Medikamente entwickeln zu können. Das haben wir erkannt. Damals war uns schon klar, dass die Technologie noch am Anfang steht. Trotzdem haben wir auf das Ziel hin gearbeitet, die Technologie zu kommerzialisieren. Und das haben wir dann ja auch gemacht.

Heute ist Biognosys Proteomik-Dienstleister für Biotech- und Pharmafirmen weltweit. Sie analysieren in deren Auftrag Proben, um so etwa die Wirkstoff­entwicklung an verschiedensten Punkten im Entwicklungs­prozess zu unterstützen. Aber Sie forschen auch und entwickeln die Technologie weiter.
Lukas Reiter: Das ist richtig. Wie forschen zum Beispiel an neuen Messtechnologien, mit denen wir die Anzahl von Proteinen, die wir im Blutplasma messen können, ständig erweitern. Dazu benötigt man extrem gute analytische Methoden, denn Proteine im Blut liegen mit Abundanz-Unterschieden von bis zu zehn Größen­ordnungen vor.

Das müssen Sie bitte erklären.
Reiter: Nehmen wir Albumin als das Protein, was mengenmäßig im Plasma am meisten vorliegt. Und dann gibt es ein Zytokin, das wichtig ist für einen speziellen Signaling-Prozess im Körper. Das hat eine zehnfach geringere Abundanz. Eine Analogie wäre, wenn Sie eine große Waage haben, auf der ein Blauwal liegt. Und Sie wollen nun feststellen, anhand des Gewichts, ob auf diesem Wal ein Moskito sitzt oder nicht. Es ist extrem anspruchsvoll, einen solch großen dynamischen Bereich abzudecken. Momentan kann das die Massen­spektrometrie am besten, wir schaffen Abundanz-Unterschiede von 10 hoch sechs bis sieben.

Wobei können solche Erkenntnisse helfen?
Reiter: Konkret nutzen wir dieses Wissen zum Beispiel in einem Projekt, das wir gemeinsam mit unserem Kollaborations­partner des Johns Hopkins Hospitals in den USA durchführen. Von dort erhalten wir sowohl Plasma- als auch Spinalfluid-Proben von Alzheimer-Patienten sowie gesunden Probanden. In den Proben suchen wir nach potenziellen Biomarken. Unsere Fragestellung lautet also: Können wir mithilfe der Massen­spektrometrie zu einem frühen Zeitpunkt feststellen, ob ein Mensch an Alzheimer erkrankt oder nicht?
Rinner: Solche Projekte zeigen die klinische Relevanz für unsere Technologie. Wir können mit dem Massen­spektrometer strukturelle Veränderungen von Proteinen ebenso messen wie potenzielle Liganden und Signaling. Das ist wirklich Grundlagen­forschung, die wir etwa gemeinsam mit Paola Picotti von der ETH weiterentwickeln. Wir sehen darin ein großes Potenzial, relevante und mechanistische Veränderungen im Proteom zu detektieren. Es geht uns also nicht nur darum, analytische Methoden zu verbessern, sondern ganz neue Wege zu finden, das Proteom zu verstehen.

Ich erinnere mich aus meiner aktiven Laborzeit daran, dass ich Proben in unsere Massen­spektrometer-Facility gab und einige Zeit später eine seitenlange Excel-Liste bekam. In der waren Hunderte Peptide und Proteine verzeichnet, die möglicherweise in meinen Proben enthalten waren. Das ist schon eine Weile her, was hat sich seitdem geändert?
Reiter: Als ich mein PhD gemacht habe, waren Proteomik und Massen­spektrometrie nicht quantitativ, das ist sicherlich die größte Veränderung. Wir können also nicht nur sagen, welche Proteine sich in einem Gemisch befinden, sondern auch, wie viel davon. Das kombiniert mit einem vielfach höheren Throughput erlaubt es uns, Tausende Proteine gleichzeitig über einen hohen dynamischen Bereich zu messen. Das war bis dahin extrem schwierig, gelingt uns jetzt aber robust und reproduzierbar.
Gleichzeitig können wir feststellen, welche Proteine statistisch signifikant reguliert sind. Außerdem bieten wir an, die Messergebnisse in eine Netzwerk­analyse einzubetten, also: Welche Pathways sind aktiviert, welche verändern sich über die Zeit? Wir liefern also keine reinen Excel-Listen ab, sondern geben dem Kunden viele Zusatz­informationen rund um diese Daten.

Zuletzt frage ich Sie noch: Warum heißt Ihr Unternehmen Biognosys?
Rinner: Es gibt den Begriff Biognosis, der sich aus dem Griechischen ableitet und so viel wie „Erkenntnis des Lebens“ bedeutet. Das zweite I haben wir gegen ein Y ausgetauscht, sodass der Name auf Sys endet, wie Systembiologie. Die wiederum basiert auf der Idee, dass man biologische Systeme nicht auf Einzelgen- oder Einzelprotein-Ebene verstehen kann, sondern das Zusammen­wirken analysieren muss. Biognosys ist also ein Wortspiel aus Biognosis und Systems Biology.

Die Fragen stellte Sigrid März

Steckbrief Biognosys
Gründung: 2008
Sitz: Schlieren (Schweiz)
Mitarbeiter: etwa 80
Produkt: Proteom-Analysen mittels Massenspektrometrie

Bild: AdobeStock/Christoph Burgstedt & Biognosys

Im demnächst erscheinenden Laborjournal erfahren Sie mehr über Biognosys und Proteine im großen Next-Generation-Proteomik-Special.


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Letzte Änderungen: 18.08.2022