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Genomweite Assoziationsstudien in der Sackgasse?

Genomweite Assoziationsstudien stehen in der Kritik. Sie hätten zu wenig zum Verständnis und zur Vorhersagbarkeit von Krankheiten beigetragen. Doch vielleicht liegen viele Entdeckungen erst noch vor uns? Jedenfalls: Das Verständnis des menschlichen Genoms und die Technologien zu seiner Untersuchung verbessern sich ständig

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(10. Dezember 2009) Komplexen Krankheiten liegen mehrere genetische Faktoren und Umwelteinflüsse zu Grunde. Für diese Krankheiten haben genomweite Assoziationsstudien (GWAs), sechs Jahre nach der Sequenzierung des menschlichen Genoms, hunderte von genetischen Markern geliefert. In tausenden von Genomen wurden jeweils hunderttausende von Einzelnukleotidvarianten (SNPs) analysiert. Wenn eine Variante nicht-zufallsgemäß mit einer Krankheit auftritt, liegt eine genetische Assoziation vor. Sie legt nahe, dass der gefundene genetische Marker oder benachbarte genetische Veränderungen an der Entstehung der Krankheit beteiligt sind.

 

Jedoch: Der Berg kreiste und brachte eine Maus hervor, urteilte der Genetiker Steve Jones über GWAs im Daily Telegraph. Jones und einige seiner Kollegen raten davon ab, noch umfangreichere GWAs mit noch mehr Proben durchzuführen. Man würde nur noch mehr genetische Marker mit noch kleineren Effekten finden. So könne man die genetischen Grundlagen von Krankheiten kaum erhellen.

 

Es gibt jedoch Erfolge...

 

Bei der altersabhängigen Makuladegeneration erklären fünf Marker 50% der Erblichkeit. Genomweite Untersuchungen wiesen auf eine Rolle des Komplementsystems bei der Krankheitsentstehung hin. Auch ein Repressor der fötalen Hämoglobinsynthese wurde durch GWAs entdeckt. In genomweiten Untersuchungen zur koronaren Herzkrankheit konnten 12 chromosomale Regionen mit dem Erkrankungsrisiko assoziiert werden. “Überraschenderweise beeinflussen nur 10 bis 20% der Risikoallele traditionelle Risikofaktoren wie Cholesterinspiegel oder Bluthochdruck. Alle anderen Allele wirken sich über noch unbekannte Mechanismen aus”, so Heribert Schunkert, Kardiologe am Universitätsklinikum Lübeck, gegenüber Laborjournal. Auch der Epidemiologe Erich Wichmann vom Helmholtz Zentrum in München sieht den Vorteil von GWAs darin, dass sie unerwartete Zusammenhänge statistisch zuverlässig identifizieren könnten.

 

Es gibt auch Probleme und Grenzen...

 

Die meisten bisher gefundenen SNPs erhöhen das Krankheitsrisiko nur geringfügig. Die gängige Erklärung ist, dass Hochrisikovarianten den Reproduktionserfolg beeinträchtigten und daher im Laufe der Evolution wegselektiert würden. Die Varianten sind zumeist Marker und nicht die Krankheitsverursacher. Letztere müssen anhand der Marker erst noch gefunden werden. Über 80% der genetischen Varianten befinden sich zudem in nichtkodierenden Bereichen des Genoms. Sie spielen wohl eine Rolle bei der Regulierung der Genexpression. Genetische Varianz im Insulin-Genpromotor ist beispielsweise mit einem erhöhten Risiko für Typ 1 Diabetes assoziiert.

 

Außerdem erklären GWAs in der Regel nur einen kleinen Teil der erblichen Unterschiede. So soll die Körpergröße des Menschen zu 80% erblich sein. Bisher wurden in GWAs mit zehntausenden von Individuen 40 Loci gefunden, die aber nur 5% der Unterschiede in der Körpergröße erklären. Die Gründe: Es könnten zahlreiche weitere unentdeckte Varianten mit kleinen Auswirkungen beteiligt sein. Auch technische Hürden spielen eine Rolle. Möglicherweise sind seltenere Varianten, strukturelle Varianten wie Kopienzahlunterschiede oder auch Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen beteiligt, die sich mit den gängigen SNP-Chips schlecht untersuchen lassen. Möglicherweise sind auch die Ausgangsschätzungen der Erblichkeit eines Merkmals zu ungenau.

 

Der Genetiker David Goldstein kritisiert, es mache keinen Sinn, noch umfangreichere GWAs durchzuführen, wenn man für eine Krankheit die häufigsten SNPs mit den größten Auswirkungen bereits entdeckt habe. Man solle sich besser auf seltenere Varianten mit größeren Effekten konzentrieren. Bisher lassen sich mit der gängigen Chiptechnologie nur Varianten nachweisen, die in 5% und mehr der Bevölkerung vorkommen.

 

Sequenzieren als Methode der Wahl

 

Um seltene oder strukturelle genetische Varianten aufzudecken, können genomische Regionen sequenziert werden, die mit häufigen SNPs reproduzierbar assoziiert sind. Das “1000 Genome Projekt” katalogisiert auf diese Weise genetische Unterschiede mit einer Allelhäufigkeit von 1% und mehr und erleichtert damit die Untersuchung seltener Varianten. Auch genetische Familienstudien können hier einen Beitrag leisten. Um seltene Hochrisikovarianten zu finden, kann man ganze Genome oder Kandidatengene von Individuen mit extremen Phänotypen sequenzieren. Ergänzt werden diese Untersuchungen durch die Sequenzierung der zellulären RNA-Moleküle und der kodierenden Genomabschnitte (Transkriptom- und Exomsequenzierung). Zelltypspezifische Auswirkungen genetischer Varianten könnten mithilfe von induzierten pluripotenten Stammzellen untersucht werden. Darüber hinaus liefern Studien mit Modellorganismen wie C. elegans, D. melanogaster oder Hefe Hinweise auf genetische Netzwerke, die sich auf bekannte Varianten anwenden lassen.

 

Es gilt also, die für eine Krankheit wesentlichen genetischen Varianten herauszupicken und ihre funktionelle und pathophysiologische Bedeutung aufzuklären. Schunkert zu Laborjournal: ”GWAs haben uns hinsichtlich der genetischen Empfänglichkeit für komplexe Erkrankungen ein neues Universum eröffnet. Jeder von uns trägt unzählige Risikoallele und damit den Nährboden für die Entwicklung von Erkrankungen in sich. Sollten wir über die Identifikation der zugrunde liegenden Mechanismen weiterkommen, ergeben sich hier völlig neue Ansätze zur Prävention und Vorhersage von wichtigen Erkrankungen.” SNPs hätten jedoch nur in Kombination mit anderen –omics-Techniken und funktionellen Studien das Potential, wesentliche Beiträge zum Verständnis der Krankheitsentstehung zu liefern, so Erich Wichmann.

 

Man sollte daher bei der Erforschung der genetischen Ursachen von komplexen Krankheiten nicht auf halbem Wege stehen bleiben, sondern vorhandene und aufkommende Untersuchungsmethoden ausschöpfen.

 

Bettina Dupont

 

Quellen:

 

Hardy J and Singleton A (2009). N Engl J Med 360: 1759-1768.

Goldstein DB (2009). N Engl J Med 360: 1696-1698.

Manolio TA et al. (2009). Nature 461: 747-753.

Armour JAL (2009). Nature 461: 735-736.

Dermitzakis ET and Clark AG (2009). Science 326: 239-240.

Chi KR (2009). Nature 461: 712-714.

Jones S, www.telegraph.co.uk, 20. April 2009



Letzte Änderungen: 04.03.2013

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