(15. September 2011) Computer funktionieren nach einem einfachen Prinzip: Sie erkennen die Signale „An“ und „Aus“. Diese verrechnen sie in logischen Rechenoperationen miteinander, um bestimmte Funktionen auszuführen, etwa ein Programm zu öffnen. Der Biochemiker Yaakov Benenson vom Department of Biosystems Science and Egineering der ETH in Zürich versucht dieses Prinzip auf biologische Systeme zu übertragen. Er baut Schaltkreise aus Genen, die von zellulären Molekülen gesteuert werden und in lebenden Zellen arbeiten. Eines seiner Ziele ist es Biorechner zu entwickeln, die kranke Zellen aufspüren und behandeln.
„In biologischen Systemen gibt es keine einfachen „An“ und „Aus“ Signale“, sagt der gebürtige Israeli, der seit 2010 an der ETH forscht. „Moleküle liegen in Zellen immer in unterschiedlichen Konzentrationen vor.“ Seine zellinternen Schaltkreise funktionieren daher anders als gewöhnliche Computer: Sie empfangen zunächst analoge Signale über zelluläre Moleküle, die jeweils unterschiedliche Stärken aufweisen. Anschließend werden diese Signale digitalisiert, also in die Zustände „An“ und „Aus“ übersetzt: Bei der Erkennung und Eliminierung der Krebszellen entspricht dieses dem An- oder Ausschalten eines Zell-Zerstörungsprogramms.
Als Signalmoleküle für ihre zellintegrierten Rechner wählten Benenson und Co. microRNAs (miRNA) aus. Die rund 20 Nukleotide langen miRNAs sind an der Genregulation beteiligt. Sie binden an die 3‘ untranslatierte Region (3’-UTR) von mRNAs und unterdrücken entweder deren Translation oder leiten deren Abbau ein. Rund 500 bis 1.000 miRNA-Arten sind bislang in menschlichen Zellen bekannt. Verschiedene Zelltypen unterscheiden sich in ihrer miRNA-Expression. Auch zwischen Krebs- und gesunden Zellen treten Abweichungen auf.
In Vorarbeiten ermittelten die Forscher daher zunächst die miRNA-Muster verschiedener Krebszelllinien und gesunder Zellen. Sie wählten aus ihren Ergebnissen eine Kombination von fünf miRNAs aus, die nur in der von einem Gebärmutterhalstumor abstammenden Zelllinie HeLa auftritt. Zusätzlich entwickelte die Gruppe ein Genkonstrukt, das nach einer Transfektion in Zellen kontrollierten Selbstmord – Apoptose – auslöst, sobald es auf dieses miRNA-Muster trifft (Science 2011, 333:1307-11).
Um die Zelle in den Tod zu treiben müssen An- und Abwesenheit der fünf HeLa-typischen miRNAs in einer Booleschen Rechenoperation über die Begriffe „UND“ und „UND NICHT“ verknüpft werden – ähnlich wie bei einer Schlagwortsuche auf PubMed. „Fünf verschiedene Faktoren reichen aus, um HeLa-Zellen mit hoher Spezifität zu identifizieren“, berichtet Benenson. Die miRNAs steuern in dem künstlichen Gen-Netzwerk die Expression des Apoptose-auslösenden Proteins hBax, indem sie an verschiedenen Stellen mRNAs angreifen und zerstören. Die An- und Abschaltung des hBax-Gens entspricht dabei der Umwandlung des analogen miRNA-vermittelten Signals in ein digitales „An“ und „Aus“-Signal in der Zelle.
Die Expression des hBax-Gens wird über einen repressorkontrollierten Promotor gelenkt: Ist der Repressor vorhanden wird die Produktion von hBax unterdrückt und die Zelle bleibt unversehrt. In HeLa-Zellen führen zwei in hoher Konzentration vorliegende miRNAs dagegen zum Abbau der Repressor-mRNA: Das hBax-Gen wird angeschaltet und leitet die Zellzerstörung ein. Zusätzlich fehlen HeLa-Zellen ausreichend hohe Konzentrationen dreier miRNAs, die den Abbau der hBax-mRNA verhindern können – dieses führt ebenfalls zum Tod der Zelle.
Der Biorechner arbeitet zuverlässig in menschlichen Zellkulturen: „In 90 Prozent der Fälle werden HeLa-Zellen richtig erkannt“, sagt Benenson. Als nächsten Schritt plant er den Test des Systems im Tiermodel. Für den 35-jährigen Wissenschaftler ist der künftige Einsatz seiner zellintegrierten Minicomputer für Diagnose und Therapie von Erkrankungen weniger Science Fiction als natürliche Evolution: „Die Medikamente der Zukunft werden immer komplexer werden und nicht länger nur an einem Punkt, sondern auf mehreren Ebenen angreifen. Darüber hinaus werden sie auch diagnostische Fähigkeiten besitzen“, ist er überzeugt.
Zusammen mit seiner Gruppe arbeitet Benenson auch an biologischen Computernetzwerken, die neue Wirkstoffe testen sollen und die Entwicklung von Zellen beeinflussen können, etwa um künstliche Stammzellen herzustellen.
Melanie Estrella
Bild: Teufelchen / photocase.com