Gestörte Herzentwicklung im Fischembryo
(02. August 2013) Im Gegensatz zum erwachsenen Menschen sind Zebrafischembryonen wahre Meister der Herzregeneration. Erleiden sie einen Schaden im Ventrikel, der Hauptkammer des Herzens, tragen nicht nur proliferierende Ventrikel-Herzmuskelzellen zur Reparatur bei. Auch Kardiomyozyten des Vorhofs teilen sich, wandern zur geschädigten Stelle und wandeln sich in funktionierende Ventrikel-Herzmuskelzellen um. Dabei durchlaufen sie ein Entdifferenzierungsstadium.
Dies zeigte der Entwicklungsgenetiker Didier Stainier vom MPI für Herz und Lungenforschung zusammen mit Wissenschaftlern der University of California und vom kalifornischen Sanford-Burnham Medical Research Institute kürzlich in einer Veröffentlichung in Nature (1). Die Forscher erzeugten genetisch veränderte Zebrafische, in denen sie den Herzmuskel des Ventrikels durch Zugabe von Metronidazol, einem Antibiotikum, gezielt schädigen konnten. Mithilfe von Transgenen, durch die Herzmuskelzellen des Vorhofs grün und die des Ventrikels rot leuchten, verfolgten die Wissenschaftler die Wanderung der Vorhof-Kardiomyozyten und ihre Reprogrammierung in den durchsichtigen Zebrafischembryonen.
„Obwohl beim Menschen im Vorhof eine Zellpopulation gefunden wurde, die ein vergleichbares
Verhalten an den Tag legt, ist es fraglich, ob das menschliche Herz eine vergleichbare
Selbstheilungsfähigkeit besitzt", wird Stainier auf der MPG-Website zitiert.
Eine Lösung könnte aber sein, mithilfe einer Gentherapie solche Umprogrammierungen von Zellen zu stimulieren und so die Selbstheilungskräfte des humanen Herzens zu stärken. Angesichts der neuen Entdeckungen stelle sich die Frage, ob angeborene Herzkrankheiten nur durch eine Störung der frühen Herzentwicklung zustande kommen. Sie könnten auch durch eine mangelhafte spontane embryonale Herzreparatur entstehen, die von einer kleinen Gruppe von Herzvorläuferzellen durchgeführt wird, so Kenneth Chien, ein Spezialist für kardiovaskuläre Forschung vom Karolinska Institut (Stockholm) in einem Kommentar in Nature (2).
Schlüsselfaktor der Herzentwicklung
Im vergangenen Jahr fanden Wissenschaftler um die Emmy-Noether-Nachwuchsgruppenleiterin Gergana Dobreva vom MPI für Herz- und Lungenforschung und von der University of Southern California heraus, dass der Transkriptionsfaktor Ajuba eine wesentliche Rolle bei der Kardiogenese im Zebrafischembryo spielt (3). Er begrenzt die Zahl der Islet-1-positiven Herzvorläuferzellen. Fehlt Ajuba, hat das drastische Konsequenzen: Die Embryonen entwickeln stark vergrößerte Herzen, da sie mehr Vorläuferzellen und dadurch mehr Herzmuskelzellen bilden. Die Achse ihrer Herzen ist verdreht und die Schlagfrequenz verringert.
In der Embryonalentwicklung wird das Herz von zwei multipotenten mesodermalen Vorläuferpopulationen gebildet, die als erstes und zweites Herzfeld bezeichnet werden. Sie tragen zu verschiedenen Herzregionen bei und exprimieren spezifische Transkriptionsfaktoren und Signalmoleküle. Der Transkriptionsfaktor Islet-1 ist ein Marker des zweiten Herzfeldes. Die Forscher um Dobreva entdeckten, dass Ajuba die Entwicklung des zweiten Herzfeldes steuert, indem es an Islet-1 in Herzvorläuferzellen bindet und im Komplex dessen Transkriptionsaktivität hemmt. Dadurch werden weitere Schlüsseltranskriptionsfaktoren im zweiten Herzfeld herunterreguliert.
Retinsäure, ein wichtiger Entwicklungsfaktor, verstärkt die Bindung des Komplexes an den Islet-1-Enhancer. Ajuba ist nötig, um den Umfang der Islet-1-positiven Vorläuferzellpopulation unter Einwirkung von Retinsäure zu begrenzen. „Wenn wir die Regulation der Herzentwicklung verstehen, lernen wir auch die Ursachen für die Bildung von angeborenen Herzfehlern kennen und können so über Ansätze für Therapien nachdenken", kommentiert Dobreva. Ihre Forschungsgruppe Ursprung kardialer Zelllinien untersucht derzeit epigenetische Veränderungen
im sich entwickelnden kranken und gesunden Herzen in verschiedenen Modellsystemen. „Wir haben mehrere Proteine gefunden, die durch epigenetische Modifikationen die Selbsterneuerung und Differenzierungsfähigkeit von multipotenten kardiovaskulären Vorläufern steuern. Nun wollen wir herausfinden, wie sie das auf molekularer Ebene bewerkstelligen", erläutert Dobreva. Seit Kurzem weiß man, dass Veränderungen in einigen dieser Proteine bei schwerer angeborener Herzkrankheit vorkommen.
Wechselvolle Institutsgeschichte
Die Bad Nauheimer Forschungseinrichtung verdankt ihre Existenz der William G. Kerckhoff-Stiftung. Der gleichnamige, deutschstämmige Unternehmer und Wissenschaftsmäzen aus Los Angeles war Patient des Hessischen Staatsbades Bad Nauheim und wollte Medizinern die Weiterbildung auf dem Gebiet der Herzkrankheiten ermöglichen. Seine Witwe spendete über eine Million Goldmark und war bei der Institutseinweihung 1931 anwesend. Dessen erster Direktor, Franz Grödel, wanderte aufgrund seiner jüdischen Herkunft 1933 in die USA aus und leitete das Institut danach von New York aus, auf eine Rückkehr hoffend. 1972 wurde die Einrichtung als Max-Planck-Institut für Physiologische und Klinische Forschung, W. G. Kerckhoff-Institut vollends in die Max-Planck-Gesellschaft integriert.
Nach dem überraschenden Krebstod des Gefäßforschers Werner Risau 1998 und wegen der bevorstehenden Pensionierung der anderen Direktoren geriet das Institut in eine schwierige Lage. 2004 wurde es mit Unterstützung des Landes Hessen und der Universitäten Frankfurt und Gießen als Max-Planck-Institut für Herz und Lungenforschung neu gegründet. Bis 2011 wurden mit Thomas Braun, Werner Seeger, Stefan Offermanns und Didier Stainier vier neue Direktoren berufen, die sich mit der Entwicklung und dem Umbau des Herzens und der Lunge, mit pharmakologischen Fragestellungen und der Genetik der Entwicklung beschäftigen.
Bettina Dupont
Quellen:
(1) Zhang R. et al. In vivo cardiac reprogramming contributes to zebrafish heart
regeneration. Nature 498: 497-501 (2013).
(2) Chien K.R. Regenerative biology: heartbroken embryos heal. Nature 498: 439-40
(2013).
(3) Witzel H.R. et al. The LIM protein Ajuba restricts the second heart field progenitor pool
by regulating Isl1 activity. Dev. Cell 23: 58-70 (2012).
Foto: Fehlt der Transkriptionsfaktor Ajuba während der Herzentwicklung aufgrund eines genetischen Eingriffs (rechtes Foto), so wird die Entwicklung des Herzens im Fischembryo gestört: man beobachtet eine erhöhte Zahl an Herzmuskelzellen (grün mit rot gefärbten Zellkernen) sowie Deformation (Urheber: MPI f. Herz- und Lungenforschung).