Normalerweise findet man in unseren Rankings vor allem Naturwissenschaftler und Mediziner. Zink hingegen ist Sozialwissenschaftlerin. Doch weil sie mit Statistik und Erhebungsmethoden vertraut ist, führte ihr beruflicher Weg schließlich zur Epidemiologie. 29 Paper mit ihrer Beteiligung flossen in die Laborjournal-Publikationsanalyse ein.
Laborjournal: Laut unserer Publikationsanalyse geht es in den am meisten zitierten Papern zur Rheumatologie vor allem um Definitionen. Daher einmal ganz allgemein gefragt: Was ist Rheuma?
Angela Zink: Es gibt zwei Definitionen, die völlig unterschiedlich sind. Die eine kommt von der Weltgesundheitsorganisation und sagt: Rheuma ist alles, was zu chronischen Schmerzen und Funktionseinschränkungen am Bewegungsapparat führt. Damit sind auch die schweren Arthrosen, die chronischen Rückenschmerzen und die Osteoporose mit erfasst. Heute sprechen wir lieber ganz allgemein von muskuloskelettalen Erkrankungen. Rheuma im engeren Sinne sind die entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, die auf Fehlsteuerungen im Immunsystem zurückgehen. Dazu zählen die rheumatoide Arthritis, die ankylosierende Spondylitis, die Psoriasisarthritis und noch eine ganze Reihe von selteneren Erkrankungen. Sie alle haben gemeinsam, dass sie vorwiegend die Bewegungsorgane betreffen und dass sie auf entzündliche Prozesse zurückgehen.
Sie und Ihr Team erforschen die Epidemiologie rheumatischer Erkrankungen. In Ihren Papern taucht immer wieder die rheumatoide Arthritis auf. Warum interessieren sie sich ausgerechnet für diese Rheumaform?
Zink: Rheumatoide Arthritis ist die häufigste unter den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Sie betrifft ungefähr 0,8 bis 1 Prozent der erwachsenen Bevölkerung; das sind gut eine halbe Millionen Menschen in Deutschland. Und dann beschäftigen wir uns noch intensiv mit der juvenilen ideopathischen Arthritis, also mit Rheuma bei Kindern. Davon sind ungefähr 20.000 Kinder in Deutschland betroffen. Das sind ebenfalls chronisch verlaufende schwere Erkrankungen, die schon im Kleinkindalter beginnen können.
Nicht nur eine Krankheit der Alten
Dass Rheuma nur alte Leute betrifft, ist also ein Vorurteil?
Zink: Ja, das ist falsch. Das muss man klar sagen! Rheuma kann einjährige Kinder betreffen, die plötzlich ein dickes Knie haben und nicht richtig krabbeln können. Das sind dann oft autoimmune Erkrankungen auf genetischer Basis. Die ankylosierende Spondylitis, eine entzündliche Wirbelsäulenerkrankung, beginnt typischerweise zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr. Dann gibt es den systemischen Lupus erythematodes, der beginnt auch ungefähr in diesem Alter. Dieses Vorurteil, Rheuma gebe es nur bei alten Menschen, kommt daher, dass man in diesen großen Topf ‚Rheuma’ gern alles reinpackt, was am Bewegungsapparat zwickt. Bei der rheumatoiden Arthritis ist es aber tatsächlich so, dass sie in der Regel zwischen 50 und 60 beginnt und mit dem Alter zunimmt.
Im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis ist in Ihren Arbeiten immer wieder vom RABBIT-Register die Rede. Was hat es damit auf sich?
Zink: 2001 sind die ersten neuen biotechnologisch hergestellten Rheuma-Medikamente auf den Markt gekommen, die sogenannten TNF-Inhibitoren. Die greifen gezielt ins Immunsystem ein und hemmen Zytokin-Kaskaden. Damals haben sich die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und das Deutsche Rheumaforschungszentrum gemeinsam dafür eingesetzt, dass Firmen eine unabhängige Langzeitbeobachtung ihrer neu zugelassenen Medikamente finanzieren. Daraus ist dieses RABBIT-Register geworden (Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika-Therapie). Seit 2001 kamen weitere neue Medikamente gegen rheumatoide Arthritis auf den Markt, und die Hersteller sind diesem Register beigetreten.
Das bedeutet: diese Firmen zahlen Beiträge, damit man die neu eingeführten Medikamente beobachten und Nebenwirkungen dokumentieren kann?
Zink: Ja, und jeder zahlt gleich viel. Wir sind aber unabhängig in unseren Beobachtungen und Forschungsarbeiten. Und wenn eine Firma aussteigen will, muss sie uns noch weitere fünf Jahre finanzieren, damit wir jeden Patienten mindestens fünf Jahre beobachten können. Diese unabhängigen Register gibt es heute auch in England, Schweden und anderen Ländern. Mittlerweile bekommt jeder Hersteller durch die europäische Arzneimittelbehörde EMA die Auflage, diese Register zu unterstützen. Solche Register wie RABBIT tragen zum Langzeitsicherheitsprofil der Medikamente bei, die Ergebnisse werden an die EMA berichtet.
Infektionsrisiko Rheumatherapie?
Ein Problem bei der Behandlung mit den TNF-Inhibitoren besteht darin, dass sie das Immunsystem hemmen und damit auch Infektionen begünstigen.
Zink: Ja, man hat sich anfangs Sorgen gemacht, dass es mehr schwerwiegende Infektionen geben könnte. In den ersten Jahren hat man beispielsweise mehr Tuberkulosen beobachtet. Das ist heute kaum noch ein Problem, weil man jeden Patienten auf latente Tbc untersucht. Das allgemeine Infektionsrisiko wird durch mehrere Faktoren beeinflusst: die Immunsupprimierung durch das Biologikum, aber auch höhere Dosen von Cortison, die Krankheitsaktivität oder andere Risikofaktoren wie höheres Alter oder chronische Begleiterkrankungen. All diese Faktoren haben wir in einem ziemlich komplexen statistischen Modell aufeinander bezogen und den sogenannten RABBIT Risiko-Score entwickelt. Mit Daten von 14.000 Patienten, die wir mittlerweile im Register haben.
Sie haben diesen RABBIT Risiko-Score evaluiert und die Ergebnisse im vergangenen Jahr vorgestellt (Ann Rheum Dis. 2014 Sep;73(9):1673-6). Interessant dabei: Das Risiko für Infektionen ist zu Beginn einer Behandlung mit TNF-Hemmern vergleichsweise hoch; doch bei Patienten, die länger behandelt wurden, ist das Infektionsrisiko wieder geringer. Wie kommt das?
Zink: Wir haben das in allen Registern gesehen: Am Anfang ist das Risiko für Infektionen hoch, und dann geht es runter; zwei Jahre nach Therapiebeginn ist es sogar geringer als in der Kontrollgruppe, die mit klassischen Medikamenten – Methotrexat oder Leflunomid – behandelt wird. Dann haben wir ganz genau hingeschaut, bei welchen Patienten die Therapie mit den neuen Medikamenten abgesetzt wurde – die zählen ja später nicht mehr als "exponiert" .
Sie nennen das „Survival of the fittest“ – nur wer das Medikament gut verträgt, wird über längere Zeit in der Studie erfasst.
Zink: Genau, dieses „Survival of the fittest“ ist tatsächlich ein Mechanismus, der hier reinspielt: Wer am Anfang der Therapie eine Infektion erleidet, bei dem wird die Therapie mit höherer Wahrscheinlichkeit abgesetzt. Das bedeutet: Man verliert die Risikopatienten in der Gruppe der Exponierten. Es gibt aber noch einen zweiten Grund für die Abnahme der Infektionen mit der Zeit: Patienten, bei denen die Therapie anschlägt, brauchen kein Cortison mehr, und sie haben eine geringere Krankheitsaktivität; damit sinkt das Risiko auch. Wir haben gesehen, dass die Verbesserung der gesundheitlichen Situation etwa ein Drittel des Effekts erklärt; zwei Drittel sind auf den Verlust von Risikopatienten zurück zu führen.
Was bedeutet diese Erkenntnis in der Praxis?
Zink: Diesen Zeittrend kann man herausrechnen und dann zu jedem Zeitpunkt das Risiko für einen einzelnen Patienten errechnen, in den nächsten zwölf Monaten eine schwerwiegende Infektion zu erleiden. Dieses Instrument wollten wir den Ärzten gern an die Hand geben. Und tatsächlich wird dieser RABBIT Risiko-Score viel verwendet. Wir haben mehrere tausend Klicks im Monat, und die Ärzte sagen uns, dass sie das auch wirklich hilfreich finden. Sie können verschiedene Risiken gegeneinander abwägen und anschließend leichter entscheiden, ob sie zum Beispiel eher den TNF-Blocker oder das Cortison wegnehmen.
"Rheuma-Patienten müssen früh zum Spezialisten"
Auch Cortison spielt für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen noch immer eine große Rolle. In einer Arbeit berichten Sie, dass es ein kritisches Zeitfenster gibt, ein „Window of Opportunity“, in dem man die Behandlung nach Ausbruch der Krankheit mit einer ausreichend hohen Dosis beginnen sollte (Rheumatol Int. 2015 Aug;35(8):1377-84).
Zink: Das hat man in vielen Studien inzwischen gesehen, dass es gerade bei der rheumatoiden Arthritis extrem darauf ankommt, im ersten halben Jahr zu behandeln. Die Patienten müssen früh genug zu einem Spezialisten kommen und die Therapie beginnen, dann hat man noch eine Chance, mehr als drei Viertel der Patienten tatsächlich in die Remission oder zumindest einen Zustand gut kontrollierter Entzündung zu bekommen. Fakt ist aber, dass die meisten Patienten immer noch viel zu spät kommen.
Woran liegt das?
Zink: Das liegt zum einen daran, dass es zu wenige Rheumatologen gibt. Wir haben nur ungefähr halb so viele, wie wir bräuchten. Momentan gibt es 700 internistische Rheumatologen in Deutschland, notwendig wären laut Berechnungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie aber 1.350. Das hat mehrere Gründe: Die Rheumatologie ist ein relativ junges Fachgebiet und deshalb in den Universitäten längst nicht überall verankert. Teilweise gibt es überhaupt keine rheumatologischen Lehrstühle. Dadurch lernen Medizinstudenten an vielen Universitäten viel zu wenig über diese komplizierten Krankheitsbilder, und es gibt in der Folge auch viel zu wenige ausgebildete Rheumatologen.
Ein weiterer Punkt ist, dass die Niederlassung von Rheumatologen relativ schwierig ist, weil sie Teil der Internisten-Fachgruppe sind. Denn die Kassenärztliche Vereinigung entscheidet, wer sich niederlassen darf. Wenn es in einer Region genug Internisten gibt, dann kann sich dort kein Rheumatologe niederlassen. Obwohl es dem Patienten ja nichts nützt, dass es dort vielleicht viele Gastroenterologen und Kardiologen gibt. Wir fordern daher eine Bedarfszulassung; die Rheumatologen sollte man herausnehmen aus dem Gesamttopf der Internisten!
Da wären wir dann beim Thema „Zweiklassen-Medizin“, oder?
Zink: Natürlich betrifft das vor allem die gesetzlich Versicherten; das sind ja 90 Prozent der Bevölkerung. Die müssen dann erst mal drei Monate warten, bis sie überhaupt einen Termin beim Rheumatologen bekommen.
Ist rheumatoide Arthritis denn heilbar, wenn man sie früh genug erkennt?
Zink: Die ganz frühen Fälle können tatsächlich noch in eine medikamentenfreie Remission kommen, aber die meisten Patienten brauchen dann doch dauerhaft Medikamente. Sie können bei einer frühen Therapie aber gut damit leben, ohne dass sehr viel Zerstörung am Gelenk stattfindet.
Die neuen Medikamente kosten 20.000 € pro Jahr
Wo wir nun bei der gesundheitspolitischen Seite sind: Sie haben ermittelt, dass Rheumapatienten innerhalb von zehn Jahren deutlich teurer für das Gesundheitssystem geworden sind (Ann Rheum Dis. 2015 Apr;74(4):738-45). 2002 kostete ein Erwachsener Patient im arbeitsfähigen Alter rund 5.000 Euro pro Jahr, wenn er wegen rheumatoider Arthritis in Behandlung war. 2011 waren es mehr als 8.000 Euro.
Zink: Wir haben uns angeschaut, wie sich die Kosten der Patienten, die von Rheumatologen behandelt werden, über die Jahre verändert haben. Diese neuen Medikamente, die seit 2001 auf dem Markt sind, sind sehr teuer und kosten etwa 20.000 Euro im Jahr. In der Rheumatologie wird jeder vierte Patient mit rheumatoider Arthritis mit einem dieser neuen Medikamente behandelt. Das hat natürlich zu einer Kostenexplosion geführt.
Ich möchte nicht zynisch klingen, aber als sparsamer Gesundheitspolitiker müsste man dann doch eigentlich Interesse haben, dass Patienten nicht zum Rheumatologen finden!
Zink: Es wird erst mal teurer, das stimmt. Der andere Punkt ist aber: wenn Sie früh zum Rheumatologen kommen, dann entstehen diese hohen Kosten meist nicht. Das haben wir auch zeigen können. Was wir im Moment aber machen, ist, dass wir viele Patienten ein paar Jahre lang schlecht behandeln. Und wenn es ihnen dann richtig schlecht geht, kommen sie zum Rheumatologen, dann helfen nur noch die neuen Medikamente. Das ist eigentlich der teuerste Weg! Der rationale Weg ist: Ganz früh zum Rheumatologen, und dann in 90 Prozent der Fälle mit einer Standardtherapie auskommen; die kostet oft weniger als 500 Euro im Jahr.
Sie haben sich aber nicht nur diese direkten Kosten angeschaut.
Zink: Richtig, wir wollten auch wissen, ob auf der anderen Seite der Waage zu diesen teuren Medikamenten weniger Krankenhausaufenthalte stehen, und ob die Patienten seltener arbeitsunfähig sind und später berentet werden.
Und was kam heraus?
Zink: Gerade bei den Krankenhausaufenthalten und der Arbeitsunfähigkeit gab es deutliche Einsparungen, die die direkten Kosten zwar nicht komplett, aber immerhin teilweise kompensiert haben.
Nun gibt es also viele Gründe dafür, Rheumapatienten möglichst früh zu behandeln. Doch als allererstes muss der Betroffene ja selbst auf die Idee kommen, dass er ein Problem hat und zum Arzt gehen sollte. Woran bemerkt man denn rheumatoide Arthritis im Anfangsstadium?
Zink: Bei zwei oder mehr geschwollenen Gelenken über mehr als sechs Wochen, für die man keine andere Erklärung hat, sollte man aufmerksam sein. Natürlich würde ich auch bei nur einem geschwollenen Gelenk nach über sechs Wochen mal einen Arzt draufschauen lassen, aber das wäre dann wahrscheinlich kein Rheuma. Rheumatoide Arthritis tritt eigentlich nie an nur einem Gelenk auf. Und das ist leider nicht jedem Betroffenen klar: dass zwei geschwollene Finger oder Zehen möglicherweise der Anfang einer gravierenden Erkrankung sind.
Interview: Mario Rembold
Foto: (c) Jacqueline Hirscher / DRFZ