Ein Tropfen Wasser, eine Messerspitze Salz, dazu Zucker, vier verschiedene Fette, je ein Löffelchen Kaliumchlorid und Kaliumphosphat, noch etwas Natriumphosphat und zum Schluss eine Prise Erbsubstanz. So in etwa lautet das Rezept des Biontech-Impfstoffs BNT162b2.
Ganz so leicht anzurühren, wie manche denken, ist die Mixtur aber nicht, da braucht es schon ein paar Profiköche. Denn obwohl die Würze (mRNA) ausreichend vorhanden ist, hängt der Wohlgeschmack eines Gerichts auch von seiner Konsistenz ab. Und dafür sorgt in diesem Fall die Lipidnanopartikelhülle, die die mRNA umgibt und sie vor der Zerlegung durch extrazelluläre RNAsen schützt und den Zelleintritt sichert.
Zwei alt, zwei neu
Die Fetthülle von BNT162b2 besteht aus vier synthetischen Lipiden: Cholesterol und Colfoscerilstearat – die schon lange bekannt sind – und zwei speziell hergestellten Fetten namens ALC-0315 oder für die Lipid-Liebhaber ((4-Hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) sowie ALC-0159 oder 2-[(Polyethylenglycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid.
Während ALC-0159, ein PEGyliertes Lipid, neben Cholesterol und Colfoscerilstearat hauptsächlich die Nanopartikelhülle stabilisiert, kommt ALC-0315 eine besondere Rolle zu. Denn normaler- und damit natürlicherweise sind sowohl Lipide als auch mRNAs negativ geladen, sie stoßen einander ab und vereiteln so die Hüllenbildung. Bei ALC-0315 handelt es sich jedoch um ein funktionell kationische Lipid. Bei pH 7 wird die Ladung des Lipids durch Protonierung positiv und es kann zur elektrostatischen Interaktion zwischen negativer mRNA und nun positivem Lipid und somit zur Nanopartikelbildung kommen.
Sehr ähnlich
Die Ähnlichkeit dieser synthetischen Lipide mit ihren natürlichen Pendants ist so enorm, dass sie als „biologisch abbaubar“ gelten. „Es ist davon auszugehen, dass sie im Körper ähnlich wie Nahrungslipide enzymatisch abgebaut werden und weitgehend in den körpereigenen Fettstoffwechsel eingehen“, schreibt das Paul-Ehrlich-Institut auf seiner Webseite.
Lipidnanopartikel als „Drogenkuriere“ sind übrigens erst in den 1990er-Jahren entwickelt worden. Und erst seit 2018 ist ein solches Medikament auf dem Markt. Das RNAi-Therapeutikum Onpattro enthält eine fettverpackte siRNA und wird zur Behandlung der erblichen ATTR-Amyloidose eingesetzt.
Und genau da liegt momentan auch das Problem. Da die Technologie noch recht jung ist, gibt es nicht viele Anbieter auf dem Markt, die sich zum Beispiel auf die Produktion der synthetischen Lipide spezialisiert haben. Und diese auch in hohen Mengen und in guter Qualität zur Verfügung stellen können.
Von heute auf morgen schnellte im letzten Jahr die Nachfrage nach Lipiden in ungeahnte Höhen. Was auch Biontechs Finanzvorstand Sierk Poetting vor eine ungewöhnliche Herausforderung stellte. Der Austria Presse Agentur (APA) sagte er, dass das Unternehmen bereits im vergangenen Frühjahr alles an Spezial-Lipiden aufgekauft habe, was verfügbar war. „Gerade wird noch alles, was reinkommt, sofort am nächsten Tag verarbeitet.“
Hilfe von Merck und Co.
Entspannung sei aber in Sicht, denn einige Anbieter konnten ihre Produktionsmengen bereits hochfahren. So etwa Merck, die Anfang Februar bekanntgaben, dass die Lipid-Lieferungen an Biontech beschleunigt und weiter ausgebaut werden sollen. Auch der deutsche Spezialchemie-Riese Evonik investiert in den Ausbau seiner Lipid-Produktion. Allerdings ist hier frühestens ab Sommer mit größeren Mengen zu rechnen.
Auch Moderna hatte mit ähnlichen Schwierigkeiten zu kämpfen. Der amerikanische Impfstoff-Hersteller bezieht seine Lipide von CordenPharma aus Plankstadt bei Karlsruhe. „Wir haben schon hochgefahren“, berichtet Matthieu Giraud, Leiter der „Global Peptides, Lipids & Carbohydrates Platform“ bei CordenPharma, dem Magazin Chemical & Engineering News. „Wir haben fast die Maximalauslastung erreicht, die wir brauchen und, in der Theorie, können wir fast die dreifache oder vierfache Menge decken, die Moderna angefragt hat“. Giraud betont im Interview ebenfalls, dass die Lipidherstellung keine triviale Sache ist, sondern eine Menge Erfahrung und Knowhow benötigt.
Viel zu tun
Knowhow, das es auch im österreichischen Klosterneuburg bei Polymun gibt. „Bis vor einem Jahr war das noch eine Idee im Labor und auf einmal wartet die Welt auf Millionen Dosen“, sagt Polymun-Chef Dietmar Katinger der APA. Mit seinen 90 Mitarbeitern hat er zurzeit alle Hände voll zu tun. Denn nicht nur Biontech gehört zu seinen Kunden, auch Curevac lässt bei ihm Lipidnanopartikel-Formulierungen herstellen. „Es ist eine neue Technologie, mit der noch nicht viele Leute in Berührung gekommen sind“, erklärt Katinger dem Wall Street Journal. Wohl auch deshalb teilt das mittelständische Familienunternehmen aus Niederösterreich sein Wissen nun mit dem Pharmagiganten Pfizer. Eine ebenfalls nicht ganz so leichte Aufgabe. „Es ist wie wenn man einen Metallarbeiter auf Holzarbeiter umschult – das Prinzip ist ähnlich, aber es braucht seine Zeit“.
Was es auch braucht, sind die passenden Gerätschaften. Auch da steigt eine weitere deutsche Firma ins Geschäft mit den Fettverpackungen ein. Anfang Dezember verkündete der Berliner Labormessgeräte-Hersteller Knauer, dass er nun auch Anlagen für die Produktion von pharmazeutischen Lipid-Nanopartikeln im Programm hat. „Hochdruckdosierpumpen und Ventile für Flüssigkeiten sind seit Jahrzehnten eine der Kernkompetenzen von Knauer“, erläutert der zuständige Produktmanager für LNP-Systeme auf der Firmenwebseite. „Alle Produkte werden in Berlin entwickelt, getestet und hergestellt. Deshalb gewährleisten wir eine belastbare und zuverlässige Lieferkette.“ Dann ist es hoffentlich mit der Impfstoff-Knappheit bald vorbei.
Kathleen Gransalke
Bild: Pixabay/Myriams-Fotos
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