Chef Schomburg im Labor
Der promovierte Molekularbiologe und Firmen-CEO Adrian Schomburg hat Eisbach Bio 2019 gemeinsam mit CSO Andreas Ladurner gegründet. Über synthetische Letalität, heiße Themen und Makabres.
Herr Schomburg, Sie haben vor kurzem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung 8 Millionen Euro Förderung erhalten, um ein COVID-19-Therapeutikum weiterzuentwickeln. Ursprünglich war und ist Eisbach Bio eher in der Onkologie unterwegs. Wie kamen Sie zu Coronaviren?
Adrian Schomburg: Als die Pandemie Anfang 2020 aufkam, war ich tatsächlich einer der Ersten in Deutschland, der auf Corona getestet wurde. Ich kam nämlich bereits krank von einer Konferenz zurück. Damit war das Thema für mich im wahrsten Sinn des Wortes heiß, ungefähr 41 Grad [lacht]. Ich hab mir dann irgendwann abends die ersten veröffentlichten Virus-Sequenzen angeschaut: Wie sieht das Virus aus, welche Proteine hat es? Schnell war klar, dass es eine Helikase, Nsp13, besitzt. Die habe ich mit denen abgeglichen, gegen die wir bei Eisbach Inhibitoren entwickeln. In der Aminosäure-Sequenz gab es kaum Ähnlichkeiten. Aber die 3D-Strukturen von Nsp13 und unserem Target ALC1 lagen nahezu perfekt übereinander. Am nächsten Tag habe ich das mit Kollegen besprochen und am Computer die Bindung von Nsp13 mit einigen unserer Kandidaten modelliert.
Und da gab es Treffer?
Schomburg: In der Vorhersage sollten 80 unserer etwa 1.500 Moleküle binden. Wir haben das Enzym Nsp13 gereinigt und geschaut, welcher der potentiellen Inhibitoren tatsächlich bindet. Sechzig der Kandidaten zeigten eine gute Bindung, ein paar von ihnen sogar richtig gut! Wir mussten also nicht bei Null anfangen und konnten uns zügig um die erste BMBF-Förderung bemühen. Da gab es 1,2 Millionen Euro. Eine weitere Million kam von einem Spender. Gemeinsam mit Virologen konnten wir dann einige der Moleküle in Zellkultur und Tieren testen. Mittlerweile sind wir so weit, dass unser Hauptmolekül in die klinische Entwicklung geht, auch mithilfe der neuen Förderung. Außerdem gibt es ein Backup-Molekül, für welches wir uns um bayerische Fördergelder bemühen.
Mithilfe von Algorithmen, also am Rechner, modellieren Sie potentielle Wirkstoff-Enzym-Bindungen, auch für Ihre onkologischen Targets?
Schomburg: Wir nutzen das Modelling als unterstützende Methode. Als kleine Firma können wir so deutlich weniger Geld für chemische Synthesen ausgeben, indem wir mit Computer-Unterstützung vorher potentiell passende Moleküle auswählen. Aber natürlich werden diese dann relativ schnell im normalen Nass-Labor getestet. Dieser Weg funktioniert für uns hervorragend. Die onkologischen Moleküle sind weiterhin unsere Priorität und einige von ihnen ebenfalls kurz vor der Klinik.
Sie suchen nach Inhibitoren sogenannter synthetisch-letaler und onkogener Helikasen. Was genau ist das?
Schomburg: Helikasen sind an vielen Prozessen beteiligt, die mit Nukleinsäuren zu tun haben. Im Virus etwa machen sie die RNA für die Replikation zugängig. Die Helikase-Klasse, die wir uns anschauen, sind sogenannte Chromatin Remodeler. Das heißt, sie schieben Nukleosome auf unserer DNA hin und her, um das Erbgut zu regulieren. Das beeinflusst etwa, wie gut Reparaturmechanismen funktionieren. Wir wollen Tumoren behandeln, die ohnehin schon eine Mutation in einem der DNA-Reparaturwege zeigen. Das betrifft 20 bis 30 Prozent aller Tumoren. Wir versuchen jetzt nicht, den gestörten Reparaturweg wiederherzustellen, sondern schalten einen weiteren Reparaturweg in der mutierten Krebszelle aus, auf den diese angewiesen ist. Das machen wir, indem wir bestimmte Helikasen blockieren. Das nennt man „synthetisch letal“. Dieser Ansatz ist nur für die Tumorzellen letal, nicht aber für gesunden Körperzellen. Denn diese haben ja noch den ersten Reparaturweg.
Das müssen Sie bitte noch etwas erläutern.
Schomburg: Es gibt ja drei Haupt-Reparaturwege. Auf einen von diesen kann man ohne Probleme verzichten. So wie die Tumoren, die leben und wachsen ja. Schaltet man aber nun einen weiteren Reparaturweg ab, dann rafft es die Tumorzellen dahin; das zu kompensieren, schaffen sie nicht. Die Helikasen haben nun den Vorteil, dass wir eine neue Klasse von Arzneimitteln entwickeln konnten. Denn wir nutzen Inhibitoren, die nicht mit ATP um eine Bindestelle konkurrieren. ATP wird ja auch von vielen anderen zellulären Maschinen genutzt. Zudem gibt es ja auch Dutzende von Helikasen. Unsere Wirkstoffe sind allosterische Inhibitoren, die nur indirekt die Substratbindung verhindern. Das macht sie spezifisch und im Endeffekt gut verträglich.
Warum – denken Sie – benötigen wir trotz gut angelaufener Impfung noch COVID-19-Therapeutika wie den Nsp13-Inhibitor?
Schomburg: Es stimmt, die Impfungen sind essentiell. Trotzdem haben wir noch immer kein gut wirksames Medikament, das sich außerdem leicht einnehmen lässt. Bekannte Medikamente können schwere Krankheitsverläufe im Krankenhaus lindern. Unser Wirkstoff lässt sich einfach als Tablette verabreichen, zu Hause. Man braucht kein Krankenhaus, keine Infusion. Das heißt, wenn es einen Risikokontakt gab oder die Warn-App anschlägt, könnte unser Inhibitor als sofortige Post-Expositions-Prophylaxe funktionieren. Die Stärke der Pandemie-Bekämpfung liegt meines Erachtens in der Kombination unterschiedlicher Wege. Wirksame Medikamente sind einer davon. Es hat lange gedauert, bis wir die Politik davon überzeugen konnten, dass sie auch darin Geld investieren sollte. Nur so können wir es schaffen, auch in Zukunft Breakthrough-Varianten oder Resistenzen entgegenzutreten und ein nachhaltiges Medikament zu produzieren.
Apropos Resistenzen: Gibt es für Nsp13 Prognosen zu Wirkstoff-Resistenzen?
Schomburg: Da hatten wir Glück, diese Helikase ist das am stärksten konservierte Protein in allen Coronaviren und damit recht unempfindlich gegenüber funktionellen Mutationen. Wir haben den Inhibitor auch gegen Schnupfen-Coronaviren getestet, wir testen ihn bald gegen das Katzen-Coronavirus, er scheint gegen alle Coronaviren sehr gut zu wirken.
Zu guter Letzt: Warum heißt Ihre Firma Eisbach Bio?
Schomburg: Der Münchner Eisbach ist artifiziell, also synthetisch, denn er wurde in den englischen Garten hineingegraben. Und er ist auch letal, denn immer wieder sterben dort Menschen. Deswegen fanden wir die Analogie mit synthetischer Letalität passend, wenn auch ein bisschen makaber. Es gibt noch einen anderen Bezug: Der Eisbach entwickelt eine sehr starke Kraft. Aber es gibt versteckt eine kleine Schleuse, die ich vermutlich mit Muskelkraft schließen könnte. Dann liegt der Eisbach trocken. Wenn man das weiß, kann man diesen starken Strom, den nur die besten Surfer kontrollieren können, abschalten. Genau das machen wir bei Eisbach Bio. Wir schalten Tumoren und Viren mit kleinen Molekülen ab.
Die Fragen stellte Sigrid März
Steckbrief Eisbach Bio
Gründung: 2019
Sitz: Planegg
Mitarbeiter: knapp 15
Produkt: Allosterische Inhibitoren gegen genetisch definierte Tumoren und SARS-CoV-2
Bild: Eisbach Bio
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