Autophagie II

von Karin Hollricher (Laborjournal-Ausgabe 1/2, 2012)

Fleißige Laborjournal-Leser konnten schon in Ausgabe 3/2005 erfahren, dass Autophagie ein Prozess ist, mit dem Zellen unbrauchbares, defektes und überflüssiges Zellmaterial in seine Bestandteile zerlegen und diese der Wiederverwertung zuführen. Dieser Prozess ist hochkonserviert, es gibt ihn bei Hefen ebenso wie in Pflanzen- und tierischen Zellen. Im Gegensatz zu Proteasomen, die ja ebenfalls zur Recyclingmaschinerie einer Zelle gehören, können Autophagosomen auch große Multi-Protein-Komplexe bis hin zu vollständigen Organellen schreddern.


Natürliches Recycling

Das Zerschreddern findet im Autophagosom statt. Noch immer ist nicht wirklich klar, wie diese Struktur entsteht. Zunächst jedenfalls bildet sich im Zytosol eine Membran, die sich zum Autophagosom schließt, dann weiter reift und sich schließlich mit einem Lysosom vereint. Woher die erste Membran stammt, weiß man noch immer nicht, vermutet aber das Endoplasmatische Retikulum als Quelle. Die Bildung des Autophagosoms und dessen Funktion wird von einer ganzen Palette von Genen reguliert, den sogenannten autophagy-specific genes (atg).

In der gesunden Zelle läuft Autophagie permanent auf niedrigem Level. Kommt die Zelle jedoch in Stress oder leidet sie unter Nahrungsmangel, läuft der Prozess auf Hochtouren. Autophagie kann wenig selektiv sein, etwa wenn bei der Embryonalentwicklung Gewebe umgebaut werden muss. Die erste Autophagie eines Säugetiers vollzieht sich in der befruchteten Eizelle, wenn sämtliche überflüssigen Moleküle in Nahrung für den heranreifenden Embryo umgewandelt werden. Autophagie-defiziente Embryonen erreichen nicht einmal das Blastozysten­stadium (Cell 2007, 128:931-46).

Autophagie kann aber auch sehr selektiv sein. Je nach Situation und Notwendigkeit kann sich eine Zelle übergangsweise auf Mitophagie, Ribophagie, Reticulophagie, Pexophagie und Lipophagie spezialisieren, wobei sie wahlweise Mitochondrien, Ribosomen, ER-Bestandteile, Peroxysomen und Lipide auseinander nimmt.

In den letzten paar Jahren hat sich nun allerdings erwiesen, dass dieser zelluläre Prozess weitaus mehr ist als eine Recyclingmaschine. Er entpuppte sich als ein Bestandteil der Immunabwehr, sowohl der angeborenen wie auch der adaptiven Immunantwort, bei der Präsentation von MHC-Molekülen und bei der Entwicklung von Lymphozyten.


Mikrobenabwehr

2004 wurden die ersten Hinweise publiziert, dass Zellen Autophagie nutzen, um Mikroorganismen zu entsorgen (Cell 2004, 119:753-66; Science 2004, 306:1037-40). Mutationen in Autophagie-Genen führen sowohl bei Pflanzen als auch bei Fliegen, Würmern und Mäusen zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Krankheitserregern.

Inzwischen gibt es eine Vielzahl an Daten, die zeigen, dass Autophagie nicht nur bei abiotischem Stress aktiv wird, sondern auch, wenn die Zelle biotischen Stress in Form von attackierenden Mikroorganismen erleidet. Etliche Signalmoleküle, die an der Aktivierung und Ausführung der Immunantwort beteiligt sind, aktivieren auch die Autophagie-Maschinerie; dazu gehören pathogen associated molecular patterns (PAMPs) und damage associated molecular patterns (DAMPs) ebenso wie Toll-like-Rezeptoren, bestimmte Zytokine sowie bakterielle Toxine (Immunol Rev 2011, 240:92-104).

Manche Mikroorganismen haben – natürlich! – Methoden entwickelt, die zelluläre Autophagie zu blockieren. Verschiedene virale Proteine binden etwa atg-Moleküle und blockieren dadurch die Ausbildung von Autophagosomen. Tuberkulosebakterien können Signalwege aktivieren, die die Autophagie behindern.

Auch die adaptive Immunabwehr wird durch Autophagie beeinflusst. So ist der Prozess in Thymuszellen sehr aktiv. Ohne funktionierende Autophagie funktioniert die Selektion und Zerstörung von autoantigenen T-Zellen im Thymus nämlich nicht. Mutiert man bei Mäusen beispielsweise Atg5 in den Epithelzellen des Thymus, entwickeln die Tiere Autoimmunerkrankungen und chronischen Entzündungen (Nature 2008, 455:396-400).


Zentraler Mechanismus

Autophagie und Immunantwort werden von einer Unmenge von Signalmolekülen kontrolliert und ausgeübt, deren Zusammenspiel aber noch nicht einmal ansatzweise bekannt ist. Nur eins ist klar: sie kontrollieren sich gegenseitig. Daher wäre es nicht erstaunlich, wenn Störungen der zellulären Autophagie auch zu Krankheiten führen. Zur Diskussion stehen derzeit Erkrankungen der Leber und des Nervensystems, Autoimmunerkrankungen, Krebs und das Metabolische Syndrom. Alles in allem sind die wissenschaftlichen Daten über die Auswirkungen von gestörter Autophagie noch ziemlich mager. Was aber die Neugier der Forscher nicht bremst, sondern anfeuert.

Letzte Änderungen: 27.02.2012