Triplet Repeats in neurodegenerativen Erkrankungen

von Ralf Neumann (Laborjournal-Ausgabe 01, 1997)

"This land is your land", sang Woody Guthrie in den Fünfzigern. Die Sechziger verbrachte er im Krankenhaus, verwirrt in Geist und Psyche, geschüttelt durch entkoppelte Muskeln: Er hatte Chorea Huntington. Zur gleichen Zeit sang sein Sohn Arlo über "Alice's Restaurant" und mußte befürchten, daß ihm dasselbe Schicksal drohte - nur schneller. Denn die schwere Nervenerkrankung vererbte sich mit damals unerklärlichen Besonderheiten: Mit jeder Generation kamen die Symptome früher und heftiger, "Antizipation" nannte man das. Erst 1993 sollten Mediziner verstehen lernen, wie sie zustandekommt.

Damals fand eine internationale Gruppe von Huntington-Forschern das Gen, welches bei Kranken auf bis dato unbekannte Weise verrückt spielt: Ein CAG-Triplett, das im "gesunden" Gen zwischen 9 und 30-mal aufeinander folgt, wiederholt sich bei Patienten bis zu über hundertmal. Und einmal vermehrt, verlängern sich die Repeats mit jeder Generation ein bißchen weiter. Im kodierten Protein, dem Huntingtin, nehmen dadurch Glutamine zu. Und je länger der Polyglutamin-Trakt, desto schneller sterben in der Regel ganz bestimmte Nervenzellen. Andere Nervenzellen sowie nicht-neuronale Zellen, in denen Huntingtin vorkommt, bleiben dagegen gesund.

Schnell fanden Genetiker ähnlich verrückte Dreierreihen in ertwa 10 anderen Erkrankungen des Nervensystems. Wie die Repeats indes bei der Replikation immer länger mutieren, können Forscher bisher nur vermuten. Falschpaarung der DNA-Stränge oder ein Verrutschen der neusynthetisierten Okazaki-Fragmente sind gerade die Top-Modelle.

Alle diese Krankheiten vererben sich autosomal dominant oder X-chromosomal und zeigen einen "Parent of origin"-Effekt. Bei der Gruppe der "CAG-Krankheiten", zu denen neben Huntington auch verschiedene Ataxien gehören, bringen meist die Spermien die Mutation mit vielleicht, da sie sich viel öfter teilen als Eizellen. Bei der zweiten Gruppe dagegen, zu der etwa die Muskeldystrophie gehört, steckt die Mutation vornehmlich in der mütterlichen Eizelle. Hier verlängern sich allerdings verschiedene CG-reiche Triplets bis über tausendmal; Spermien mit so vielen Repeats sind offenbar nicht mehr fit genug, um mit ihren "normalen" Kollegen zu konkurrieren,

Auch mechanistisch unterscheiden sich beide Gruppen: Bei "CAG-Kranklieitcn" scheinen die überlangen Glutaminreihen den betroffenen Proteinen eine neue Funktion aufzuzwingen. Die "heitßeste" Hypothese: Die langen Glutaminreihen wechselwirken auf fatale weise mit anderen Proteinen - entweder sammeln sich dadurch Proteinklumpen, oder sie blockieren in den Zellen spezifische Steuervorgänge. Bei der zweiten Gruppe scheinen die Triplets eher die Genexpresslon zu stören, da sich die Repeats außerhalb der kodierenden Region im nicht-translatierten Bereich tummeln Doch scheint das erst die Spitze des Triplet-Eisbergs, denn unstabile Repeats gibt es offenbar noch in einigen Genen: Als Forscher jüngst Sequenzdatenbanken gezielt befragten, fanden sie 280 Kandidaten. In 72 davon schwankten die Repeats beträchtlich.

Letzte Änderungen: 19.10.2004