Moonlighting Proteins ("Schwarzarbeiter-Proteine")

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 12, 2003)

Die alte Idee "ein Gen-ein Protein-eine Funktion" klang eigentlich nach einer runden Sache. Doch leider erwies sie sich im Laufe der Zeit als viel zu einfach, um wahr zu sein. Sieht man statt dessen der kunterbunten Zellaktivität immer tiefer ins Gesicht, entdeckt man vielmehr immer häufiger Proteine, die mit Extra-Touren aufwarten. Diese smarten Kerlchen offenbaren neben der einen ihnen angestammten Fähigkeit oftmals überraschend noch weitere Talente.

Allerdings darf man sie nicht in einen Topf mit den gewöhnlichen Enzymen werfen, die in katalytischer Wahllosigkeit an Dutzenden von Substraten ihr Werk verrichten, sofern sie nur ins aktive Zentrum passen. Daneben gibt es inzwischen jedoch vielerlei Kriterien, die ein Protein zum zellulären "Schwarzarbeiter" werden lassen.

Da wäre zum Beispiel der wechselnde Tatort, also beispielsweise in Cytoplasma, in der Plasmamembran oder gleich ganz außerhalb der Zelle.




Katalytische Chamäleons

Einige andere werden sogar in den unterschiedlichsten Zelltypen tätig. Wie zum Beispiel die Phosphoglucose-Isomerase (PGI), ein oft im Cytosol anzutreffendes Enzym. Es katalysiert dort den zweiten Schritt der Glycolyse, die Umwandlung von Glucose-6-phosphat zu Fructose-6-phosphat. Ein zugegebenermaßen langweiliger Job, weswegen diese Isomerase noch mindestens vier weiter hat. Unter dem Namen "Neuroleukin" lässt es einerseits als Cytokin unreife B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Zellen heranwachsen und wirkt andererseits als Wachstumsfaktor für embryonale Rückenmarksneurone und sensorische Nervenfasern. Ein und dasselbe Enzym taucht aber auch noch unter dem Decknamen AMF (autocrine motility factor), wiederum als Cytokin, bei der Migration von Zellen auf. Schließlich und endlich mischt es noch als DMM (differentiation and maturation mediator) bei der Differenzierung von humanen myeloiden Leukämiezellen mit.

Und das ist kein Einzellfall. So viele Beispiele für derartige "katalytischen Chamäleons" gibt es inzwischen, dass man bereits einen Namen für sie hat: Moonlighting Proteins, zu deutsch: Schwarzarbeiter-Proteine.

Wieder ein anderes Kriterium kann die Konzentration an verfügbarem Ligand/ Substrat oder Cofaktor sein. Das E. coli-Protein PutA (proline utilization A protein) beispielsweise funktioniert an die Plasmamembran geheftet als Prolin-Dehydrogenase, solange die Zelle einen hohen Prolin-Spiegel bieten kann. Tut sie dies nicht mehr, verliert die Dehydrogenase ab einer bestimmten Aminosäure-Konzentration jegliche enzymatische Aktivität und bindet stattdessen an DNA als transkriptioneller Repressor des PutA Gens.

Oder die Oligomerisierung. Als Monomer wirkt beispielsweise eine Untereinheit der humanen Glyceraldehyd-3-hydrogenase als Uracil-DNA-Glycosylase im Kern, wohingegen es als Tetramer im Cytoplasma als Dehydrogenase zur Tat schreitet. Weitere Variablen sind unterschiedliche Bindungsseiten eines einzigen Enzyms und Komplexbildung mit anderen Polypeptiden.

Die Liste der multitaskfähigen Genprodukte wird also zunehmend länger. Gerade in höheren Organismen scheint dies sehr beliebt und eher die Regel als die Ausnahme zu sein. Zumal die meisten Proteine mit vielfältigen Einsatzmöglichkeiten wahre Globetrotter sind: Man trifft auf sie in Eukaryoten, Eubakterien und Archea, wo sie jeweils schon seit mehreren Millionen Jahren werkeln – genug Zeit, um Allrounder aus ihnen zu machen. Da wird dann schon mal ein cytoplasmatisches Protein während der Evolution der Ribosomen oder der Augenlinse von diesen einverleibt und umprogrammiert.


Brachliegende Oberflächen

Die allermeisten Proteine sind zudem auch viel größer, als sie es für eine einzige Tätigkeit eigentlich sein müssten. Da liegen teilweise ungenutzte Flächen einfach brach, viele Taschen auf der Oberfläche bleiben ohne Substrat. Klar, dass sich daraus über kurz oder lang noch was machen lässt.

Egal auf welchem Wege die Zelle zu ihren Multitalenten gekommen ist und in Zukunft noch kommen wird, auf der Hand liegt in jedem Fall eins: Hat man jemanden, der viel kann, muss er dies auch tun. Die Produktion neuer Proteine läuft dann auf Sparflamme. Eine ökonomisch haushaltende Zelle spart sich dadurch natürlich Energie und Material, die sonst für Replikation und Translation drauf gehen würden.

Genauso raffiniert ist die Tatsache, dass durch Enzyme, die ihre eigene Transkription oder Translation regulieren – Beispiel PutA – ein sehr sensibler und direkter Feedback-Mechanismus entsteht. Unterm Strich wird nur soviel produziert, wie auch wirklich gebraucht wird.


Je pfiffiger, desto kniffliger

Angesichts dieser wachsenden Unmenge an Eiweißen, deren Machenschaften auf teilweise noch unklare Art und Weise miteinander vernetzt sind, sieht die endgültige Interpretation des Buchstabengewirrs nach erfolgreich abgeschlossenem Genomprojekt natürlich nicht unbedingt rosiger aus. Genauso gilt: Schließt der moderne Forscher in bioinformatischen Zeiten von der Proteinstruktur messerscharf auf dessen Funktion, muss diese noch lange nicht der Weisheit letzter Schluss gewesen sein. Womöglich hat er ein besonders pfiffiges Kerlchen erwischt, welches auf mehreren Hochzeiten tanzt. Eine ebenso heikle wie knifflige Geschichte entsteht auch dann, wenn in einem therapeutischen Ansatz eine bestimmte krankhafte Funktion eines Peptids blockiert, gleichzeitig aber dessen positive Eigenschaften erhalten bleiben sollen.

Vorsicht ist daher geboten bei allen Interpretations- und Manipulationsversuchen. Denn eine Frage an Proteine und Enzyme scheint immer wichtiger zu werden: Was macht es noch?



Letzte Änderungen: 20.10.2004