Haben Siglecs was mit der Lebenserwartung
zu tun? Foto: anti-aging-labs.com
Ein Immunsystem kann sowohl Fluch als auch Segen sein. Als Verteidigungsarmee des Organismus sind die Leukozyten und ihre Verbündeten nicht wegzudenken. Schließlich werden wir permanent von unbefugten Eindringlingen besucht, die irgendwer in Schach halten muss. Andererseits sollten die Soldaten nicht zuerst schießen und dann fragen, sondern ihre Waffen einsetzen. Sonst drohen Kollateralschäden. Unser Immunsystem kann uns in Minuten durch einen anaphylaktischen Schock töten, beispielsweise weil ein harmloses Protein zufällig zu einem Antikörper im T-Zellarchiv passt.
Das Immunsystem muss also ständig die Waage halten zwischen Feindabwehr und Zurückhaltung. An dieser Regulation sind die Siglecs beteiligt, eine Gruppe von Lektinen in der Membran aller möglichen Immunzellen. Der extrazelluläre Teil der Siglecs bindet an Glykan-Liganden, die den Neunfachzucker Sialinsäure enthalten. Über diese Interaktion kamen die Siglecs zu ihrem Namen, ausgeschrieben Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins. Die meisten Siglecs tragen ein Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif (ITIM), über das sie ein inhibitorisches Signal in die Zelle vermitteln, wenn sie einen passenden Liganden binden.
Die von den Siglecs erkannten Glykane sitzen normalerweise auf körpereigenen Zellen. Sie melden dem Leukozyten also, dass in der Umgebung „die Guten“ unterwegs sind und bremsen damit die Abwehrreaktionen. Forscher um Pascal Gagneux von der University of California in San Diego haben sich speziell die CD33-verwandten Siglecs angeschaut. Allein im Menschen gibt es zehn Proteine aus dieser Gruppe. Die Maus hat fünf davon, beispielsweise Siglec-E. Knockt man das zugehörige Gen aus, so zeigen die Tiere in Modellen zur Lungenentzündung überschießende Reaktionen, weil verstärkt Neutrophile Granulozyten ins Lungengewebe einwandern. Die setzen dann reaktive Sauerstoffspezies (ROS) frei, die eigentlich Krankheitserregern das Leben schwer machen sollen, aber in hohen Konzentrationen auch körpereigenes Gewebe schädigen. Nun stehen diese ROS ohnehin im Verdacht, an zahlreichen Krankheitsprozessen beteiligt zu sein und Alterungsprozesse zu beschleunigen. Und da CD33-verwandte Siglecs als Immunbremse wirken und die ROS-Bursts der Neutrophilen Granulozyten in Schach halten, könnten sie damit ja auch ein längeres Leben ermöglichen.
Die kalifornischen Forscher fragten sich daher, ob ein Zusammenhang zwischen der Anzahl CD33-verwandter Siglec-Gene in einem Organismus und seiner maximalen Lebenserwartung besteht. Ihre Ergebnisse haben sie im April in eLife vorgestellt (Vol. 4: e06184). Demnach fand das Team tatsächlich eine solche Korrelation bei der Analyse von 14 Säugetierarten. Während Mäuse und Ratten mit nur einer Handvoll dieser Siglecs auskommen und bestenfalls vier Jahre alt werden, bringen es Mensch, Orang-Utan und Elefant auf mehrere Jahrzehnte und können auch deutlich mehr Gene für CD33-Siglecs vorweisen. Zur Kontrolle verglichen die Autoren diese Zahlen auch mit Genen in der chromosomalen Nachbarschaft, fanden hier aber nur schwächere Korrelationen. Auch Körpergröße und Verwandtschaftsverhältnisse berücksichtigten sie bei der statistischen Analyse.
Je mehr Siglecs, desto älter kann man werden? Die Autoren räumen in der Diskussion ihres Papers ein, dass die Wahrheit komplizierter sein könnte. So werden viele Siglecs spezifisch von bestimmten Zelltypen exprimiert, und diese unterschiedlichen Proteinvarianten müssen dann natürlich auch auf verschiedenen Genen kodiert sein. Mehr Siglec-Gene bedeuten also nicht zwangsläufig, dass auch die Siglec-Proteinkonzentrationen höher sein müssen. Möglicherweise spreche aber eine größere Anzahl an Siglec-Genen dafür, dass das Immunsystem besser für die Anforderungen ausgelegt sei, die ein langes Leben an den Organismus stellt.
Die Forscher schauten sich auch die Lebenserwartung von Mäusen mit Siglec-E-Knockout an. Die Tiere hatten eine geringere Lebenserwartung als ihre Wildtyp-Verwandtschaft. Außerdem waren die ROS-Konzentrationen in den Geweben höher, wenn Siglec-E fehlte. Die Autoren weisen aber auch auf Studien hin, wonach umgekehrt zu niedrige ROS-Konzentrationen nachteilige Effekte auf die Gesundheit haben können. Daher betonen sie: Würde man Mauslinien erzeugen, die mehr Siglec-E produzieren, so müssten die Tiere nicht zwangsläufig länger leben.
Und tatsächlich kann es auch zu viel des Guten sein. So ist eine verstärkte CD33-Expression beim Menschen mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer assoziiert. CD33 wird nämlich auch in Mikrogliazellen produziert, und die können Amyloid-Plaques beseitigen. Wenn eine Überaktivität an Siglecs diese Aufräumarbeiten im Gehirn bremst, sammeln sich diese Plaques an – ein möglicher Zusammenhang zu Alzheimer. Offenbar sind Siglecs also Werkzeuge zur Feinjustierung der Immunaktivität, deren Funktionsweise sich nicht auf ein simples „je mehr desto besser“ reduzieren lässt.
Daneben gibt es aber noch eine andere Seite der Siglecs, die sie zu unfreiwilligen Helfern für Krankheitserreger macht. Einige Bakterien bauen nämlich Sialinsäure in ihre Oberflächenmoleküle ein und gaukeln dem Immunsystem auf diese Weise vor, körpereigen zu sein. Vermutlich als Anpassung an diese Strategie hat die Evolution auch immunaktivierende Siglecs erfunden, die solche falsch etikettierten Eindringlinge erkennen. Siglecs sind also auch ein Zeugnis für das Wettrüsten zwischen Wirt und Parasit.