(12.10.2020) FREIBURG: Um sich beim Liebesspiel ungestört vereinen zu können, haben Tiefsee-Anglerfische ihr Immunsystem gehörig in die Schranken gewiesen – und stellen dabei das Verständnis der Immunbiologie auf den Kopf.

In den Tiefen der Ozeane ist es dunkel und einsam – da gestaltet sich die Partnersuche durchaus als Herkulesaufgabe. Tiefsee-Anglerfische, von denen über 160 Arten bekannt sind, greifen deshalb auf eine etwas kuriose Form der Fortpflanzung zurück. Die Tiere zeigen nämlich nicht nur einen extremen Sexualdimorphismus, bei dem das Männchen um ein Vielfaches kleiner ist als seine Herzensdame. Treffen die beiden aufeinander, dockt das Zwergmännchen an das übergroße Weibchen an, damit sich die beiden nicht so schnell wieder verlieren. In manchen Taxa fusioniert das Männchen anschließend komplett mit dem weiblichen Körper und koppelt sogar sein Kreislaufsystem an das ihrige. Damit hat sich das Männchen einer lebenslangen Partnerschaft verschrieben, denn ohne das Weibchen ist der kleine Gatte gar nicht mehr überlebensfähig. Das Paar ist zu einer Art selbstbefruchtenden Chimäre geworden.

Dieser als Sexualparasitismus bezeichnete Vorgang wirft eine Frage auf, über die Wissenschaftler schon lange grübeln: Warum stößt das Immunsystem des Weibchens den Körper des Männchens nicht ab? Dieses Rätsel beschäftigte auch die Arbeitsgruppe von Thomas Boehm vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg sowie Theodore Pietsch von der University of Washington in Seattle. „Eine ähnliche Verschmelzung von zwei verschiedenen Körpern kennen wir bislang nur von zusammengewachsenen Zwillingen“, ordnet Studienleiter Boehm ein. „Diese sind allerdings im Gegensatz zu Tiefsee-Anglerfischen genetisch identische Individuen. Bei den Fischen ist das voraussichtlich nicht der Fall, weshalb es eigentlich zu einer Abstoßungsreaktion kommen müsste, ähnlich wie bei einer Organtransplantation.“

Ob es sich bei den Fischen in Wahrheit nicht doch um Klone handelt, schloss das Forscherteam aber nicht gänzlich aus. Die Gruppe hatte sogar noch weitere Theorien, wie die Tiere fusionieren können, ohne dass ihre Immunsysteme rebellieren. Als zweite Möglichkeit überlegten sie sich, ob Tiefsee-Anglerfische die Immunkompatibilität ihrer Artgenossen olfaktorisch wahrnehmen können. „In vorangegangenen Studien konnten wir zeigen, dass Mäuse und Fische Peptide aus den MHC-Strukturen riechen können und danach ihre Partner wählen“, so Boehm (Science 306: 1033-7; PNAS 102: 4414-8). MHC steht für Major Histocompatibility Complex und ist eine Gruppe von Genen, die bei Wirbeltieren Proteine für die Immunerkennung codiert. In Vertebraten sollte eine derartige Fusion demnach eigentlich eine Immunreaktion gegen die MHC-Antigene auslösen. Bei Organtransplantationen müssen deshalb die MHC-Profile von Spender und Empfänger möglichst ähnlich sein und eine dennoch ablaufende Immunreaktion durch Immunsuppressiva wie beispielsweise Ciclosporin unterdrückt werden.

Aber für die Forscher kamen auch noch zwei weitere Hypothesen in Frage. Möglicherweise könnten die Fische die Gene der adaptiven Immunantwort spezifisch anpassen oder die MHC-Moleküle könnten monomorph sein, sodass alle Tiere ein und dasselbe MHC-Molekül tragen.

Doch alle Vermutungen stellten sich schlussendlich als falsch heraus. Denn die Gruppe um Boehm und Erstautor sowie MPI-Forscher Jeremy Swann konnte dank Genomsequenzierung feststellen, dass einigen Tiefsee-Anglerfisch-Arten ganze Teile des adaptiven Immunsystems fehlten (Science: eaaz9445). Bei zwei Anglerfisch-Arten war das erworbene Immunsystem sogar gänzlich verschwunden.

Inwiefern das Immunsystem der Tiere abgeschaltet ist, hängt vor allem mit ihrer Fortpflanzung zusammen. Boehm: „Im Prinzip gibt es drei Kategorien, wie sich unterschiedliche Tiefsee-Anglerfisch-Arten paaren. Bei einigen Spezies fusioniert das Männchen nicht komplett mit dem Weibchen, sondern fällt nach dem Paarungsakt wieder ab. Hier ist es theoretisch nicht nötig, das komplette adaptive Immunsystem abzuschalten – was wir auch in unseren Daten sehen konnten.“ Bei Arten mit einer entsprechenden Fortpflanzungsweise fehlte in den Genomsequenzen nur das aicda-Gen, dessen Genprodukt (eine Deaminase) für die Reifung von Antikörpern verantwortlich ist. „Wir können uns vorstellen, dass es bei einer solchen temporären Verbindung ausreicht, nur eine unmittelbare Immunantwort zu unterbinden, vor allem bei einer zweiten oder weiteren Verbindung“, vermutet der Freiburger Immunologe. „Die dadurch gewonnene Zeit könnte wohl reichen, um die Paarung zu vollziehen. Bei einer längeren Verbindung oder tiefer gehenden Fusion der beiden Körper würde bei diesen Arten eine Abstoßungsreaktion wahrscheinlich stattfinden.“

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Boehm erklärt weiter: „Dann gibt es noch die Möglichkeit, dass das Männchen an das Weibchen dauerhaft fusioniert. Hier unterscheiden wir zwischen Arten, bei denen es eine 1-zu-1-Verpaarung gibt, also ein Männchen und ein Weibchen, und Arten, bei denen ein Weibchen mehrere Männchen als Sexualparasiten zulässt, teils bis zu acht.“

Bei den Arten, die sich 1-zu-1 verpaaren, schlichen sich neben dem fehlenden aicda-Gen auch noch Defekte bei den CD8+-Zellen, den Killerzellen, ein. Die zytotoxische Abwehrreaktion läuft also entweder gar nicht oder nur schwach ab. „Es ist wichtig zu erwähnen, dass unsere Schlussfolgerungen nur Interpretationen sind, die durch funktionelle Experimente noch bewiesen werden müssen“, wirft Boehm ein.

Das Abschalten der CD8+-Zellen scheint also notwendig zu sein, um die permanente Verbindung zu gewährleisten. Was also pharmakologisch bei einer Organtransplantation mit Medikamenten wie Ciclosporin passiert, also die Einschränkung der T-Zell-Funktion, das erledigen die Fische quasi genetisch, indem sie den gesamten Reaktionsweg blockieren. Interessanterweise ist bei diesen Fisch-Arten die Produktion von Antikörpern noch aktiv, nicht aber ihre Reifung. Die Arten, bei denen mit den Weibchen mehrere Männchen verschmelzen, gehen noch einen Schritt weiter: Cryptopsaras couesii beispielsweise hat weitere Defekte in der T-Zell-Signalkette, verfügt allerdings laut den Genanalysen ebenfalls noch über Antikörper. Haplophryne mollis und Photocorynus spiniceps treiben das Spiel auf die Spitze. Sie haben zu den bereits beschriebenen Defekten zusätzlich sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort abgeschaltet, indem sie die rag-Gene eliminiert haben. Damit kann die VDJ-Rekombination der Immunglobulin- und T-Zellrezeptor-Gene nicht mehr stattfinden. Den beiden Fischarten fehlen somit die zytotoxischen und T-Helfer-Zellen sowie Antikörper und ihre Reifung. „H. mollis und P. spiniceps haben den adaptiven Arm des Immunsystems, so wie wir ihn kennen, im Genom komplett ausradiert“, staunt Boehm. „Und weil es ein Charakteristikum der Spezies ist, haben nicht nur die Weibchen diese genetischen Defekte, auch bei den Männchen ist das adaptive Immunsystem nicht mehr vorhanden.“

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Besonders im Hinblick auf die evolutionäre Entwicklung sind die Ergebnisse von Boehm und Co. spannend. Das adaptive Immunsystem entwickelte sich vor 500 Millionen Jahren als einzigartiges Merkmal der Vertebraten. Die Tiefsee-Anglerfische sind aber erst vor circa 100 Millionen Jahren entstanden. „Grob gesagt: Die Evolution hatte quasi 400 Millionen Jahre Zeit, das angeborene und adaptive Immunsystem funktionell zu verschränken“, so Boehm. „Es ist eine vollkommene Überraschung, dass man nach so einer langen Zeit diese zwei verwobenen Systeme noch mal auseinander dividieren kann. Wir wissen, dass genetische Defekte im Immunsystem beim Menschen oder auch der Maus dazu führen, dass die Individuen sehr krank werden. Weil sie schlicht nicht die Möglichkeit haben, den Defekt des einen Immunsystem-Arms durch den anderen Teil zu kompensieren.“

Warum die Fische dennoch ganz munter durch die Tiefsee schwimmen, ist den Forschern deshalb ein Rätsel. Aber auch hier hat Boehm eine Vermutung. „Ich kann mir vorstellen, dass die Tiere eine permanent erhöhte Aktivität des angeborenen Immunsystems haben, zum Beispiel hohe Interferon-Spiegel. Und sich dadurch eine Art Schutzschild gegen Infektionen zugelegt haben“, meint Boehm und lacht: „Aber mit meinen Hypothesen muss man vorsichtig sein, die sind ja meistens nicht richtig.“

Um herauszufinden, wie das Immunsystem der Fische funktioniert, brauchen die Forscher im nächsten Schritt zumindest RNA der Tiere – diese ist aber unglaublich schwierig zu bekommen. Denn zum einen sind Tiefsee-Anglerfische unglaublich selten. Für die in Science erschienene Studie hat das Team aus Freiburg auf die in Formaldehyd eingelegten Tiere der Sammlung von Mitautor Pietsch der University of Washington Fish Collection zurückgegriffen, aber auch auf die Australian National Fish Collection und das Australian Museum. Doch in alten, eingelegten Proben findet man keine RNA. Dafür bräuchten die Immunbiologen bestenfalls frisches Material direkt aus dem Ozean. „Tiefsee-Anglerfische werden häufig als Beifang eher zufällig aus dem Wasser gefischt, wenn zum Beispiel bei Expeditionen mit Schleppnetzen gefangen wird“, so Boehm. „Ich habe alle möglichen Leute engagiert, um an frisches Probenmaterial zu kommen, aber vergebens. Die Chance so etwas zu bekommen, gleicht Lottospielen. Es ist völlig unklar, wann uns Probenmaterial in die Hände fällt – vielleicht auch nie.“ Boehm erzählt, er habe erst kürzlich einem Format der BBC ein Interview gegeben, das wohl auch von vielen Seefahrern und Fischern gehört wird. „Am Ende des Gesprächs wurden die Fischer unter den Zuhörern darum gebeten, dass sie Tiefsee-Anglerfische direkt konservieren und uns zuschicken sollen, wenn sie welche fangen“, schmunzelt Boehm. „Vielleicht haben wir ja Glück.“