(13.09.2021) BERLIN: Jedes Spermium besitzt seine ganz eigene Mischung an Genen. Welches von ihnen seinen Erbgut-Cocktail an die nächste Generation weitergeben kann, hängt weitgehend vom Zufall ab. Außer manche tragen ein egoistisches genetisches Element ...

Die meisten genetisch fixierten Merkmale werden nach den Regeln vererbt, die der Mönch Gregor Mendel bereits 1866 publiziert hat. Allerdings gibt es Ausnahmen von diesen Regeln: Bei Mäusen wird beispielsweise ein vierzig Megabasen-Paar großer variabler Genomabschnitt auf Chromosom 17 über einen Nicht-Mendel-Erbgang weitergegeben. „Wir haben die molekularen Grundlagen dieses t-Haplotyps quasi im Alleingang aufgeklärt“, erzählt Bernhard Herrmann, Direktor am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin, nicht ohne Stolz.

Der t-Haplotyp ist eine Kombination von bestimmten Genvarianten, die immer gemeinsam vererbt werden und einen bestimmten Phänotyp erzeugen. Grund hierfür ist eine Inversion in Chromosom 17, die eine Rekombination mit der entsprechenden Wildtypregion fast unmöglich macht. Laut Mendel-Erbgang sollte der t-Haplotyp bei einer dafür heterozygoten Maus in genau der Hälfte der Fälle vererbt werden. Das ist aber bei Männchen nicht der Fall, wie Herrmann erklärt: „Je nach genetischem Hintergrund kann der Anteil deutlich höher sein. In unserem Maus-Inzuchtstamm liegt er sogar bei bis zu 99 Prozent.“

Ein solches Phänomen wird als Transmission Ratio Distortion (TRD) bezeichnet – also frei übersetzt als Verzerrung des Vererbungsverhältnisses. „Besonders interessant beim t-Haplotyp ist der Widerspruch, dass er einerseits deutlich häufiger vererbt wird als das Wildtyp-Chromosom, auf der anderen Seite homozygote Träger allerdings unfruchtbar sind“, fasst der Genetiker zusammen.

Damit ein genetisches Merkmal die nächste Generation erreicht, muss das Spermium, das dieses Merkmal enthält, als Erstes zur Eizelle gelangen und in diese eindringen. Dazu erzeugen die Spermien durch eine propellerartige Rotation ihrer Flagellen eine Vorwärtsbewegung; den Weg weist ihnen ein chemischer Lockstoff, den die Eizelle produziert. Neben dem Antrieb benötigt ein Spermium deshalb einen Steuerungsmechanismus, der noch nicht aufgeklärt ist. Die Arbeiten von Herrmann und seinem Team haben hierzu nun entscheidende Fakten beigetragen, denn der t-Haplotyp greift offensichtlich genau in die Navigation der Spermien ein. So bewegt sich ein Teil der Spermien von Tieren, die eine Kopie des t-Haplotyps tragen, insgesamt kaum noch, vor allem aber nicht mehr geradlinig. Stattdessen schwimmen sie auf einer Kreisbahn. Herrmann zieht hier Parallelen zur Steuerung eines Kettenfahrzeugs: „Die Kreisbewegung kommt wahrscheinlich daher, dass die Bewegung einseitig gebremst wird. Um sich beispielsweise nach rechts zu bewegen, muss man rechts bremsen, sodass der Vorschub links größer wird.“

Der t-Haplotyp umfasst mehrere hundert Gene, von denen vier für sogenannte Störfaktoren von Rho-GTPasen codieren, wie Herrmann und sein Team bereits 2005 zeigen konnten (Nat. Genet. 37: 969). Die kleinen GTPasen sind unter anderem an der gerichteten Vorwärtsbewegung von Zellen beteiligt – insbesondere entlang eines chemischen Gradienten. „Man wusste schon, dass Rho-GTPase-Kaskaden bei somatischen Zellen, beispielsweise bei Krebszellen, eine Rolle bei der Fortbewegung spielen“, so der Max-Planck-Direktor. „Dass sie aber auch an Steuerungsmechanismen von Spermien beteiligt sind, ist neu.“

Rho-GTPasen wechseln zwischen einer aktiven, mit GTP beladenen Form und einer inaktiven, mit GDP beladenen Form hin und her. Verschiedene Regulatoren beeinflussen ihre Aktivität, indem sie die GTPase-Funktion aktivieren, die Dissoziation von GDP hemmen oder den Austausch von GDP gegen GTP erleichtern. In dieses komplexe Netzwerk greifen die auf dem t-Haplotyp codierten Störfaktoren ein. Einer davon, der GDP/GTP-Austauschfaktor TIAM2, ist spezifisch für die Rho-GTPase RAC1 – ein gutes Argument, sich genau diese GTPase genauer anzuschauen, wie es Alexandra Amaral in ihrer jetzt veröffentlichten Arbeit getan hat (PLoS Genetics 17: e1009308). Darin konnte sie zeigen, dass für eine gerichtete Spermienbewegung eine fein austarierte Aktivität von RAC1 notwendig ist. Herrmann: „TIAM2 greift vermutlich an verschiedenen Stellen in die Rho-GTPase-Kaskaden ein. Insgesamt wird dadurch die Aktivität von RAC1 erhöht.“

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Die Bedeutung von RAC1 für die Spermienbewegung bewiesen die Forscher, indem sie dessen Aktivität hemmten. Die Spermien schwammen daraufhin im Kreis, ähnlich wie die heterozygoten t-Haplotyp-Träger. Sowohl zu hohe als auch zu niedrige RAC1-Aktivität scheint also ungünstig für die Spermiennavigation zu sein. „Da der Steuerungsmechanismus noch nicht verstanden ist, können wir dieses Ergebnis noch nicht genau erklären“, bedauert der Genetiker, zieht aber noch einmal das Kettenfahrzeug für einen Versuch heran: „Eine gerichtete Vorwärtsbewegung des Spermiums auf eine Signalquelle zu könnte entstehen, indem jeweils auf der Seite mit höherem Signal leicht gebremst wird. Das bewirkt eine Ausrichtung auf das Signal hin. Entsteht ein Ungleichgewicht – egal, ob durch zu starkes oder zu schwaches Bremsen auf einer Seite – so bewegt sich das Kettenfahrzeug – oder eben das Spermium – im Kreis.“

Richtig interessant wird es aber erst, wenn Mäuse nur eine Kopie des t-Haplotyps tragen. Dann bilden sie Spermien mit und ohne t-Haplotyp, die sehr unterschiedlich erfolgreich sind. Wie erwartet fanden Amaral und Herrmann bei heterozygoten Mäusen zwei Spermienpopulationen, von denen eine deutlich besser vorwärtsschwamm als die andere. Aber welche trug den t-Haplotypen? Denkt man an die Unfruchtbarkeit der homozygoten Tiere, sollten Spermien mit t-Haplotyp potenziell eigentlich schlechter schwimmen. Andererseits müssen sie aber häufiger zuerst zum Ziel kommen, um ihre hohe Vererbungsrate zu erklären. Dafür müssen sie die besseren Schwimmer sein. „Genau das konnten wir jetzt experimentell erstmals beweisen“, freut sich Herrmann und fügt hinzu: „Das Schwimmverhalten der schlechten Schwimmer konnten wir durch die Gabe eines RAC1-Hemmstoffs verbessern – ein Beweis dafür, dass die Spermien, die nicht den t-Haplotyp tragen, eine zu hohe RAC1-Aktivität aufweisen.“

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Dieses auf den ersten Blick widersprüchliche Ergebnis lässt sich nur erklären, wenn ein weiterer Faktor ins Spiel kommt: „Zusätzlich zu den Störfaktoren codiert der t-Haplotyp eine Variante der Kinase SMOK, die eine deutlich geringere Aktivität aufweist als die Wildtyp-Variante. Sie kann die erhöhte Aktivität von RAC1 verringern und so das gestörte Schwimmverhalten retten sowie der RAC1-Hemmstoff.“

Wie genau RAC1 und SMOK zusammenwirken, ist noch unbekannt, aber zumindest gibt es Hinweise darauf, dass die Kinase direkt mit den Dyneinkomplexen interagieren könnte, die im Spermiumschwanz für die Steuerung verantwortlich sind. Um das unterschiedliche Verhalten von RAC1 und SMOK in Spermien mit und ohne t-Haplotyp zu erklären, muss der Genetiker aber etwas weiter ausholen. So liegen die durch Meiose entstandenen haploiden Spermienvorstufen zuerst in einem Zellverbund vor, in dem über Cytoplasmabrücken RNA und Proteine zwischen Zellen ausgetauscht werden können. Auf diese Weise kann der t-Haplotyp die erhöhte RAC1-Aktivität auch in Nicht-Haplotyp-Trägern induzieren. „Man geht bisher davon aus, dass alle Spermienzellen eines Individuums phänotypisch gleich sind und damit die gleiche Chance zur Befruchtung der Eizellen haben“, so Herrmann. „Das stimmt aber nicht ganz, denn die auf dem t-Haplotyp codierte SMOK wird weder auf RNA- noch auf Proteinebene ausgetauscht. Dadurch ergeben sich phänotypische Unterschiede, die die Basis eines Selektionsprozesses auf Spermienebene darstellen.“

Am Ende kann also die t-Variante von SMOK das Schwimmverhalten nur in den Spermien mit t-Haplotyp retten, sodass diese eine bessere Chance im Rennen um die Eizelle haben. Herrmann plädiert deshalb dafür, die Spermien als konkurrierende Individuen zu betrachten: „Es setzen sich diejenigen durch, die am besten gerichtet schwimmen und dabei noch am längsten durchhalten.“

Bekanntlich ergibt ja nichts in der Biologie Sinn außer im Lichte der Evolution. Allerdings sind Mäuse, die den t-Haplotyp tragen, nicht unbedingt fitter als andere, eher vielleicht sogar weniger, wie Herrmann vermutet, weil sie durch fehlende Rekombination eine geringere genetische Vielfalt aufweisen. „Es sieht so aus, als wenn der t-Haplotyp ein egoistisches System ist, das nur dazu dient, sich selbst fortzupflanzen“, vermutet der Forscher. In einer natürlichen Population kann sich der egoistische Haplotyp dennoch nicht ungehindert ausbreiten – schon alleine, weil homozygote Träger sich gar nicht mehr fortpflanzen können. So tragen heute nur ungefähr zwanzig Prozent der Mäuse in freier Natur mindestens eine Kopie des t-Haplotyps.

Für die Forschung ist er trotzdem ein Glücksfall. Der Mensch hat zwar wohl kein Pendant dazu, aber die einzelnen Gene sind konserviert, sodass sich die Erkenntnisse über die Spermiennavigation übertragen lassen. Bei der Maus wollen die Berliner nun noch untersuchen, ob der Stoffwechsel die Verbreitung des t-Haplotyps beeinflusst und ob es andere genetische Faktoren gibt, die über Nicht-Mendel-Erbgänge vererbt werden. „Ich denke, dass der t-Haplotyp einen Mechanismus zum Vorschein gebracht hat, der viele Gene betrifft und in der Natur weit verbreitet ist. Man sieht ihn nur nicht, weil seine Effekte nicht auffällig sind“, ist Herrmann überzeugt. „Meiner Meinung nach handelt es sich um nichts weniger als einen neuen Mechanismus der Evolution, der bisher nur in Ansätzen erkennbar geworden ist.“