(10.05.2021) Ein überaktives Immunsystem schadet dem Organismus. Dabei können T-Zellen sowohl Teil des Problems als auch der Lösung sein. Einige vermitteln nämlich auch Toleranz gegenüber ihren Antigenen.
Immer und überall warten Viren, Bakterien und Parasiten auf ihre Gelegenheit, über uns herzufallen. Permanent überwacht unser Immunsystem daher, ob nicht irgendwo ein körperfremdes Molekül, in der Regel ein Protein, einen unbefugten Eindringling verrät. Oder auch, ob körpereigene Zellen die Seiten gewechselt haben und einen bösartigen Tumor bilden. Andererseits sollte nicht jeder Gräserpollen auf der Nasenschleimhaut gleich Großalarm auslösen. Dennoch gibt es eine ganze Reihe von Erkrankungen, bei denen das Immunsystem zu viel des Guten tut.
Ein aus immunologischer Sicht besonderer Ort ist der Darm: Das Darmepithel samt seinem Schleimfilm trennt ein von Mikroben besiedeltes Milieu vom normalerweise keimfreien Blut- und Gefäßsystem. Ist diese Barriere gestört oder gerät die Immunregulation dort aus dem Gleichgewicht, können chronisch-entzündliche Darmerkrankungen die Folge sein. Hieran forscht am Universitätsklinikum in Erlangen Raja Atreya. „Die Hauptentitäten dieser Erkrankungen sind Morbus Crohn sowie die Colitis ulcerosa, deren Ursachen nach heutigem Verständnis multifaktoriell sind.“ Genetik, Mikrobiom und Umwelteinflüsse – all das dürfte das Risiko beeinflussen, eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung zu entwickeln.
Illustr.: JM
Beim Morbus Crohn kann der gesamte Verdauungstrakt von Entzündungsherden betroffen sein – begonnen in Mund und Speiseröhre. In der Regel aber spielt sich die Erkrankung hauptsächlich im Dünn- oder Dickdarm ab. Die Colitis ulcerosa hingegen tritt nur im Dickdarm auf. „Die Entzündung beginnt am Rektum und breitet sich dann weiter aus“, berichtet Atreya und fasst zusammen, wie man sich die Krankheitsentstehung aktuell ungefähr vorstellt: „Die epitheliale Barriere bekommt eine erhöhte Durchlässigkeit, wodurch es zu einer verstärkten Translokation bakterieller Bestandteile in die darunterliegende Darmschleimhaut kommt. Nun wird das mukosale Immunsystem überaktiviert, welches die Bestandteile normalerweise toleriert.“
Anscheinend gibt es für die Durchlässigkeit der Barriere oder die mukosale Entzündung lokale Trigger, denn der Darm ist nicht immer komplett betroffen. „Beim Morbus Crohn können sich entzündete und nicht-entzündete Areale abwechseln. Auch bei der Colitis ulcerosa sehen wir bei einigen Patienten, dass nur die linke Dickdarmwindung betroffen ist. Die Grenzen zwischen Entzündung und gesunder Darmschleimhaut sind hier wie mit einem Lineal gezogen, und was an den Grenzflächen passiert, ist leider noch komplett unklar.“
Kommt es zu einer Entzündungsreaktion, greift man medikamentös mit entzündungshemmenden Medikamenten ein. „Eigentlich sind wir immer zu spät dran“, stellt Atreya fest, denn die Inflammation ist ja bloß die Reaktion auf die erhöhte Durchlässigkeit der Darmschleimhaut. „Leider haben wir noch kein Therapeutikum, das spezifisch auf die Barriere wirkt und die Entzündung verhindert“, bedauert der Oberarzt. Andererseits erholt sich die Barriere wieder, nachdem man die mukosale Entzündung effektiv behandelt hat.
In neuen Therapien, die ganz gezielt einen bestimmten Entzündungsmediator blockieren, sieht Atreya einen großen Fortschritt in der Behandlung; Inflammationsreaktionen seien dadurch häufig effektiv behandelbar. „Entzündung ist aber nicht gleich Entzündung, man muss die spezifische Konstellation betrachten“, betont Atreya. „Zum Beispiel haben Antikörper gegen Interleukin-17 einen hohen Stellenwert in der Therapie rheumatischer Erkrankungen, jedoch führen sie bei Morbus Crohn zu einer Verschlechterung.“
Bewährt haben sich bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor (TNF). Die Wirkstoffe stoppen letztendlich die Aktivität CD4-positiver T-Zellen in der Darmschleimhaut, so die gängige Hypothese. Nach diesem Modell halten Makrophagen die Entzündung am Laufen, die membrangebundenes TNF exprimieren, und binden an T-Zellen, die wiederum einen TNF-Rezeptor-2 auf ihrer eigenen Oberfläche tragen. Durch die Bindung bekommt die T-Zelle ein Signal, das ihr Apoptose-Programm unterdrückt. Blockiert jedoch ein Antikörper den TNF der Makrophagen, so können diese nicht mehr an die T-Zellen andocken und sie somit auch nicht mehr vom programmierten Zelltod abhalten. Die Anzahl der T-Zellen im Darm geht runter und die Entzündung klingt ab.
Die Sache hat jedoch einen Haken: Nur rund die Hälfte der Morbus-Crohn-Patienten profitiert von der Behandlung durch Anti-TNF-Biologika. Könnte man nicht vor Therapiebeginn schon herausfinden, bei wem diese Medikamente anschlagen und bei wem nicht? Atreyas Team entwickelte hierfür eine diagnostische Methode: Patienten mit Morbus Crohn bekommen einen fluoreszierenden Antikörper gegen TNF lokal auf die Darmschleimhaut verabreicht. Mittels konfokaler Laserendomikroskopie kann man über eine Darmspiegelung nun kontrollieren, ob die Anzahl TNF-exprimierender Immunzellen in der Darmschleimhaut hoch oder niedrig ist. Tatsächlich zeigten die Forscher 2014, dass Patienten mit viel TNF auch gut auf therapeutische TNF-Antikörper ansprechen. Dagegen kam es bei Patienten mit niedrigem TNF zu keiner Verbesserung (Nat. Met. 20(3): 313-8).
Offenbar gibt es also noch andere Wege, T-Zellen im Darm zu aktivieren. „Was wir momentan als Morbus Crohn bezeichnen, beinhaltet wohl viele verschiedene Subgruppen, und wir müssen erst noch lernen, diese molekular zu klassifizieren“, schlussfolgert Atreya. Darüber hinaus gibt es aber auch Patienten, bei denen TNF-Antikörper zunächst die Symptome lindern, zu einem späteren Zeitpunkt aber ihre Wirkung verlieren. Ein Grund können von B-Zellen produzierte Antikörper sein, die den therapeutischen Antikörper blocken und neutralisieren.
Doch viele dieser „sekundären Non-Responder“ haben sehr wohl hohe Level der TNF-Antikörper im Serum, die eigentlich therapeutisch wirksam sein müssten. Offenbar haben diese Patienten auf andere Weise eine Resistenz gegen den Wirkstoff entwickelt. Vor zwei Jahren untersuchten Atreya und seine Postdoktorandin Heike Schmitt Patientenproben, um diesem Resistenzmechanismen auf die Spur zu kommen. Zum einen isolierten sie Immunzellen aus dem Blut, zum anderen kultivierten sie isolierte Darmzellen der Patienten, die sie über Biopsien gewonnen hatten. „Mit solchen Zellen können wir etwa drei Tage arbeiten“, erklärt Atreya die Methode und nennt die Vorteile gegenüber unsterblichen Zelllinien: „In humanen Zelllinien sammeln sich ja alle möglichen Mutationen an, und es kommt zu Prozessen, die Sie in den primären Zellen nie sehen würden; wenn wir stattdessen Zellen aus Darmbiopsien verwenden, sind wir viel näher dran am Patienten.“
Jene Probanden, die im Lauf der Anti-TNF-Therapie zu Non-Respondern werden, haben auf ihren CD4-T-Zellen zusätzlich noch einen Rezeptor für Interleukin-23. Weiterhin ist Interleukin-23 erhöht. Offenbar umgehen die Makrophagen also den blockierten TNF-Weg, indem sie vermehrt Interleukin-23 ausschütten. Sind dann vor Ort auch CD4-Zellen erreichbar, die dieses Signal über einen Interleukin-Rezeptor empfangen, wird deren Apoptose blockiert. Obwohl der Wirkstoff gegen TNF weiterhin vorhanden ist und sogar noch an sein Ziel bindet, geht die Entzündung weiter – über einen alternativen Signalweg. „Wir konnten erstmals einen molekularen Resistenzmechanismus gegenüber einer Therapie bei Morbus Crohn nachweisen“, freut sich Atreya (Gut 68(5): 814-28).
„Dass sich der molekulare Phänotyp einer Erkrankung als Reaktion auf eine Therapie ändert, kennen wir auch aus der Onkologie“, erklärt der Oberarzt weiter. „Und gegen Morbus Crohn könnte die Inhibition von Interleukin-23 künftig ein geeignetes alternatives Therapiekonzept bei Anti-TNF-refraktären Patienten darstellen.“ Für die Zukunft hofft Atreya auf ein besseres Verständnis und stärker personalisierte Therapien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen – um für jeden Patienten einen individuellen „molekularen Fahrplan“ zu entwickeln.
Das Immunsystem als Polizei, die sich mal im Hintergrund hält, aber prinzipiell immer bereitsteht, um hart durchzugreifen: Dieses Bild vermitteln auch martialische Begriffe wie „zytotoxische T-Zelle“ oder „natürliche Killerzelle“. Dabei gibt es auch die friedfertigen „Polizisten“ im Team, die deeskalierend einwirken – die regulatorischen T-Zellen. Erkennt eine solche Zelle ihr Antigen, schlägt sie nicht Alarm, sondern im Gegenteil: Sie gibt Entwarnung. Wie auch die T-Helferzellen tragen die regulatorischen T-Zellen unter anderem den CD4-Rezeptor auf ihrer Oberfläche. Ebenso ist jede regulatorische T-Zelle spezifisch für ein einziges Antigen und damit Teil des adaptiven Immunsystems. Nur dass das entdeckte Antigen nicht bekämpft, sondern geduldet wird.
„Man spricht von einer dominanten Immuntoleranz, und Immunologen waren sich schon vor Jahrzehnten sicher, dass es solche Zellen geben muss“, weiß Karsten Kretschmer, der am Center for Regenerative Therapies (CRTD) der Technischen Universität Dresden eine Arbeitsgruppe leitet, die solche regulatorischen T-Zellen erforscht. In den 1990er-Jahren fielen in Kulturexperimenten CD25-positive Zellen auf, die offenbar solch eine Immuntoleranz vermitteln. „Erst 2000 und 2001 hat man diese regulatorischen T-Zellen dann aber wirklich wissenschaftlich festnageln können“, blickt Kretschmer zurück, „und als der Schlüsselmarker für diese T-Zellen stellte sich der Transkriptionsfaktor Foxp3 heraus.“
Während der Reifung im Thymus beginnen einige wenige CD4-Zellen mit der Expression von Foxp3 und entscheiden sich damit für die Entwicklung zu regulatorischen T-Zellen. „Die machen nur einen kleinen Anteil von um die fünf Prozent der gesamten CD4-T-Zellgruppe aus, was wahrscheinlich einer der Gründe war, warum sie so spät entdeckt wurden“, vermutet der Immunologe. Plötzlich hatte man eine Erklärung für eine sehr seltene und schwere Immunerkrankung, die als IPEX-Syndrom bekannt ist. „Die Betroffenen sterben in sehr jungen Jahren, denn sie prägen nicht nur eine, sondern gleich eine ganze Reihe von Autoimmunerkrankungen aus“, erklärt Kretschmer. Praktisch jedes Organ sei betroffen. „Ein ähnliches Krankheitsbild fand man zufällig in einer spontanen Mausmutante, der Foxp3 fehlt.“ Und wie sich herausstellen sollte, ist auch beim IPEX-Syndrom Foxp3 fehlerhaft, sodass die betroffenen Patienten keine oder zu wenige regulatorische T-Zellen bilden. (Ein Review aus dem Jahr 2005 in einer Nature-Immunology-Sonderausgabe zu regulatorischen T-Zellen fasst den damaligen Kenntnisstand zusammen, siehe 6(4): 331-7)
T-Zellen reifen im Thymus (daher das ‚T’). Dort werden sie einer strengen Qualitätskontrolle unterzogen und mit allen möglichen körpereigenen Antigenen konfrontiert. Wer auf solch ein Antigen reagiert, wird in die Apoptose geschickt. Eigentlich sollten Autoimmunerkrankungen somit ausgeschlossen sein. „In einer perfekten Welt gäbe es keine selbstreaktiven T-Zellen“, bestätigt Kretschmer. „Doch es ist seit Jahrzehnten bekannt, dass ein kleiner Teil der T-Zellen dieser Selektion entgeht.“ Und damit kommen die regulatorischen T-Zellen ins Spiel. Sie können nämlich ihre wenigen, aber potenziell gefährlichen autoimmunen Kollegen beruhigen und verhindern, dass das Immunsystem körpereigene Zellen bekämpft.
„Wir wollen das Konzept der regulatorischen T-Zellen nutzen, um unerwünschten Immunreaktionen entgegenzuwirken“, beschreibt Kretschmer die Forschung seiner Arbeitsgruppe. Neben Multipler Sklerose und rheumatischer Arthritis sind die Dresdner vor allem in Sachen Typ-1-Diabetes engagiert. Beim Typ-1-Diabetes geht das eigene Immunsystem gegen die insulinproduzierenden Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor. Klinisch bemerkbar macht sich die Erkrankung häufig erst, wenn schon mehr als achtzig Prozent der Beta-Zellen verschwunden sind. Ab dann sind die Betroffenen lebenslang auf Insulinzufuhr angewiesen. Kretschmer würde gern präventiv eingreifen und verhindern, dass die Beta-Zellen überhaupt erst verschwinden.
„Für die klinische Translation bietet Typ-1-Diabetes einige Vorteile“, stellt Kretschmer fest. So gibt es zum einen genetische Dispositionen, die ein Auftreten von Typ-1-Diabetes sehr wahrscheinlich machen. Allen voran bestimmte HLA-Allele. HLA-Gene codieren für die Proteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC). Sie sitzen auf fast allen Körperzellen, um Proteinbruchstücke nach außen zu präsentieren und sich dem Immunsystem gegenüber als „körpereigen“ zu authentifizieren. Sitzen Peptide aus fremden Proteinen in diesen Komplexen, horcht das Immunsystem auf. Und auch Immunzellen präsentieren über solche Proteine Antigene nach außen.
Zwar gibt es auch zu Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose genetische Assoziationsstudien, doch seriöse Prognosen für einzelne Personen sind über diese Genloci nicht möglich – im Gegensatz zum Risiko für Typ-1-Diabetes. „Auch im Blut können wir zum Typ-1-Diabetes zuverlässige Biomarker messen“, ergänzt Kretschmer, und zu guter Letzt: „Wir kennen das wichtigste Autoantigen, nämlich das Insulin.“ All diese Dinge sind bei Multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis nicht gegeben. Typ-1-Diabetes eignet sich daher, um präventive Therapien in klinischen Studien zu testen.
Schon in früher Kindheit findet man bei Probanden mit entsprechender genetischer Prädisposition in Blutproben CD4-T-Zellen, die spezifisch an Insulin binden und somit irgendwann einmal zur Autoimmunität führen könnten. Lange vor dem Auftreten des klinischen Krankheitsbildes kommt es zu einer Serokonversion mit Bildung von Antikörpern gegen Insulin. Zusammen mit Sonja Schallenberg hat Kretschmer 2018 einen noch immer recht aktuellen Stand der Forschung hierzu für ein Editorial zusammengefasst (Ann. Transl. Med. 6(3): 58).
„Bei uns am CRTD führt Ezio Bonifacio klinische Präventionsstudien mit Kindern durch, um den Krankheitsausbruch zu verhindern.“ Die Studien seien bereits weit fortgeschritten, gibt Kretschmer einen Ausblick. Ergebnisse einer Pilotstudie hatten Bonifacio und weitere Autoren schon 2015 publiziert (JAMA 313(15): 1541-9). Die Idee hinter dieser Präventionstherapie erinnert an die Hyposensibilisierung bei Allergien: Kinder bekommen regelmäßig geringe Insulinmengen auf die Mundschleimhaut verabreicht, um regulatorische T-Zellen auf den Plan zu rufen, die eine Immuntoleranz gegenüber Insulin vermitteln sollen.
Kretschmers Arbeitsgruppe hat außerdem 2012 einen Weg gefunden, im Mausmodell ausgereifte T-Helferzellen nachträglich umzupolen und in regulatorische T-Zellen umzuwandeln (Rev. Diabet. Stud. 9(4): 305-18). Über ein rekombinantes Fusionsprotein schleust man das Autoantigen in dendritische Zellen. „Der Komplex wird aufgenommen, an der Oberfläche dieser dendritischen Zellen präsentiert und bindet dann an passende T-Zellen“, so der Dresdener Immunologe. Allerdings habe sein Team lange tüfteln müssen, um die richtigen Bedingungen zu finden. „Einer der Tricks ist, nur minimale Mengen des Fusions-Antigens einzusetzen, und wir dürfen auch nur unreife dendritische Zellen ansprechen, die noch nicht in der Lage sind, bestimmte stimulatorische Signale zu generieren.“
Zuletzt betont Kretschmer, dass die regulatorischen T-Zellen jedoch nicht immer auf der guten Seite spielen. „Bei Tumorerkrankungen sind solche regulatorischen T-Zellen regelmäßig ein Problem, weil sie eine Immunantwort gegen die Krebszellen verhindern; da ist eher das Ziel, deren Aktivität herunterzuschrauben.“
Ebenfalls aus dem Gleichgewicht gerät das Immunsystem infolge einer HIV-Infektion. Das Virus befällt CD4-T-Zellen und integriert sich in deren Genom. Wann immer nun eine solche Immunzelle aktiviert wird, beginnt auch die Virusreplikation und tötet letztlich die T-Zelle. Nun vermitteln T-Helferzellen zwischen allen möglichen Schaltstellen des Immunsystems, zum Beispiel, indem sie B-Zellen oder zytotoxische T-Zellen aktivieren. Über die Jahre reduziert das HI-Virus den Pool der T-Helferzellen so weit, dass es zur Immunschwäche AIDS kommt.
Am Anfang der HIV-Infektion steht aber nicht die Schwächung des Immunsystems. Stattdessen reagiert das Immunsystem sehr deutlich auf den Erreger, weiß die Infektiologin Julia Roider. „Initial kommt es zu einer sehr hohen Viruslast, die aber innerhalb weniger Wochen wieder absinkt. Der Grund dafür ist eine starke HIV-spezifische Immunantwort.“ CD4-T-Zellen werden befallen, das Virus repliziert – und jetzt fährt die gesamte Abwehr hoch. Der Patient hat in dieser Phase kurz nach der Infektion grippeähnliche Symptome. „Diese Antwort wird vor allem durch CD8-T-Zellen vermittelt, die von Viren infizierte körpereigene Zellen erkennen und abtöten können“, so Roider. Daher heißen die CD8-T-Zellen auch zytotoxische T-Zellen.
Zwar schafft es das Immunsystem, die Virusreplikation einzudämmen, doch in einigen T-Helferzellen hat sich die virale RNA inzwischen in DNA umgeschrieben und ins Genom integriert. Von nun an kommt es nur zu geringen aber kontinuierlichen Virusreplikationen. Durch eine hohe Mutationsrate entzieht sich das Virus den Antikörpern, die von B-Lymphozyten nach dem ersten Schub ausgeschüttet werden. Über die Jahre bilden sich auch gegen die mutierten Virusproteine Antikörper, doch das Immunsystem hinkt dem Virus dabei immer einen Schritt hinterher. „Es gibt Patienten mit einem breiten Spektrum neutralisierender Antikörper, die auch eine neue Infektion verhindern könnten“, erklärt Roider, „nur im eigenen Körper bringen sie nichts.“ Eine solch breite Antikörperantwort durch eine Impfung auszulösen, ist bisher nicht gelungen.
Tatsächlich ist das Immunsystem also zunächst nicht geschwächt, sondern permanent in Alarmbereitschaft. „Diese chronische Immunaktivierung ist ein Problem und führt irgendwann zu einer Immunerschöpfung“, beschreibt Roider das Fortschreiten der Infektion. Deshalb sei es auch sinnvoll, bei einer HIV-Infektion möglichst rasch mit einer antiviralen Therapie zu beginnen.
Roider leitet am Universitätsklinikum München eine Arbeitsgruppe zur HIV-Forschung. Für künftige Therapien sucht sie nach Wegen, auch jene T-Zellen aufzuspüren, die schlummernde HI-Viren im Genom tragen. Zwischenzeitlich war Roider aber auch am Africa Health Research Institute in Durban, Südafrika, tätig und hat dort HIV-positive Kinder untersucht, die sich während der Geburt oder über die Muttermilch infiziert hatten. „Die meisten dieser Kinder versterben ohne antivirale Therapie innerhalb der ersten zwei Lebensjahre“, erklärt die Infektiologin. „Aber einige überleben und sind aus immunologischer Sicht sehr interessant: Sie haben hohe Viruslasten und trotzdem gute und stabile Helferzellzahlen.“
Es sei, als dulde das Immunsystem das Virus. Eigentlich, so sollte man meinen, müssten die Viren dadurch doch erst recht gut replizieren können. Doch Roider widerspricht: „Wenn das Immunsystem reagiert, gibt es ja auch wieder mehr CD4-Zellen, die befallen werden können – das sind Prozesse, die sich gegenseitig befeuern.“ Dadurch, dass das Immunsystem dieser Kinder das Virus aber toleriert, bleibt die chronische Immunaktivierung aus und die Krankheit schreitet viel langsamer voran. „Das ähnelt auch der immunologischen Situation im natürlichen Wirt des Virus, dem African Green Monkey“, ergänzt Roider.
Auch die Immunschwäche AIDS wird also durch ein überaktives Immunsystem begünstigt. Hierzulande hat HIV einen großen Teil seines Schreckens verloren. Zwar ist die Infektion nicht heilbar, doch dank antiviraler Therapien haben die Betroffenen eine normale Lebenserwartung. Leider sind die Wirkstoffe in weiten Teilen der Welt nicht verfügbar, ganz abgesehen von der Chance auf eine lebenslange Dauermedikation. Ein Grund mehr also, weiterhin die Geheimnisse des Immunsystems zu entschlüsseln und auch in der Grundlagenforschung am Ball zu bleiben.
Und schlussendlich ist das Immunsystem wohl auch ein Beispiel dafür, dass die Formel „viel hilft viel“ nicht immer als guter Ratgeber taugt.