Glykomik

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 04, 2003)

Genomik, Transkriptomik und Proteomik sind die aktuellen "Big Player" der molekularen Biomedizin. Langsam jedoch drängt sich eine neue Technologie in diese Dreieinigkeit: die "Glykomik". Oder auch "Glykobiologie".

Den Namen geprägt hat Raymon Dwek von der Universität Oxford schon 1988. Und entsprechend spricht man auch vom "Glykom", womit in diesem Falle aber nicht der grüne Star gemeint ist. Vielmehr verbergen sich hinter all diesen Schlagworten Zuckerketten – und zwar vor allem die, welche die Zelle im Zuge der Glykosylierung an Proteine und Lipide anhängt. Auf diese Weise "versüßte" Moleküle finden sich sowohl im Zellinneren, als auch als integrale Proteine in der Membran; ebenso auf der Zelloberfläche und als extrazelluläre Proteine in Serum, Harn, Speichel et cetera.

Gegenüber den 4 Nukleotiden, mit denen die DNA mannigfach Informationen kodiert oder den gewöhnlichen 20 Aminosäuren, die sich zu haufenweise verschiedenen Proteinen und Peptiden verbünden, wirken zwar die ungefähr 10 (je nachdem, wer zählt) einfachen, bei Säugetieren verbreitetsten Monosaccharide auf den ersten Blick nicht sonderlich beeindruckend. Der Teufel steckt aber wie immer im Detail.


Detailansichten

Gene kodieren nicht für Zuckerketten, das weiß jeder. Fündig wird man in der DNA-Sequenz aber, wenn man nach Genen für Enzyme sucht, welche Zuckerbausteine anknüpfen, übertragen, wieder abknabbern und mit ihnen das Dasein von Proteinen und Lipiden "versüßen".

Mit der Isolierung des ersten Gens für solch eine Glycosyltranferase in den späten 80ern gelang der erste große Schritt in Richtung Aufklärung des "süßen Geheimnisses". Nun konnte an der Enzymaktivität manipuliert werden und die Bedeutung der Glykosylierung wurde erst richtig bewusst. Denn: wird nicht ordentlich glykosyliert, gibt´s Probleme.

Fehlt beispielsweise ein bestimmter Zucker auf dem Transportprotein Transferrin, welches die Eisenaufnahme in die Zelle steuert, führt dies zu abnormaler Hautfarbe, Leberproblemen, bis hin zu krankhafter Entwicklung der Muskeln mit Ataxie und Krampfanfällen. Dieses Krankheitsbild reiht sich ein in die "Congenital Disorders of Glycosylation" (CDG), also angeborene Erkrankungen der Glykosylierung, bei welchen, soweit bekannt, die N-Glykosylierung betroffen ist.

Bei dieser Entdeckung blieb es natürlich nicht; weitere Fortschritte kamen jedoch in kleinen Schritten, da es an geeigneten Analysemöglichkeiten für komplexe Zuckerstrukturen fehlte. Trotz dieser widrigen Umstände weiß man inzwischen jedoch einiges.


Variable Anhängsel

Ladung, Länge und Sequenz der Zuckerkette eines Moleküls sind keine Konstanten, sondern hängen ab von Art, Gewebe, Alter und Zustand des Organismus. Ein Protein hat mehrere mögliche Glykosylierungsstellen, an die unterschiedlichste Kohlenhydrate gekoppelt sein können, unter Umständen irrwitzig verzweigt. Derartig mit fremden Federn geschmückt kann sich ein kleines Protein zu gigantischer Größe aufplustern und dessen Entschlüsselung wird zum mühsamen Unterfangen.

Klein, aber oho

Nun hat sich die Zelle die Glykosylierung nicht mangels anderer Zerstreuungsmöglichkeiten einfallen lassen. Das Transferrin-Beispiel legt vielmehr schon nahe: solch glykosylierte Proteine spielen gewichtige Rollen. So beeinflussen sie zum Beispiel die Zell-zu-Zell-Kommunikation, die Funktion des Immunsystems, die Fähigkeit einiger Pathogene, uns krank zu machen und auch die Krebsentstehung. Der "Zuckerguss" auf den Zellen hilft dabei, sie voneinander zu unterscheiden und wirkt zudem als "Verkehrsleitsystem" für mobile Zellen wie e twa Leukozyten im Körper.

Zucker-Nutznieser der ersten Stunde für ihre Zwecke waren Viren und Bakterien. Das Influenza-Virus etwa benutzt einen bestimmten Baustein der Glykoproteine auf Zelloberflächen, die Sialinsäure, um die Zelle zu entern. Auf ähnliche Weise bekommt das Bakterium Helicobacter pylori im Magen seinen Fuß bzw. Flagelle in die Tür. Es haftet auf einem der Zucker an der Oberfläche der Magenschleimhaut und kann dann seelenruhig mit deren Besiedlung beginnen.

Nun hat aber der Mensch dieses Terrain nicht kampflos den Pathogenen überlassen, sondern ist drauf und dran, sie auf der linken Spur zu überholen. Mit dem bisherigen Glyko-Wissen haben Forscher für therapeutische Anwendungen schon einiges erreicht.


Theorie und Therapie

Unter den Top-Ten der Arzneimittel findet man das Polysaccharid Heparin, welches als Antikoagulans seit den 30er Jahren Blutkörperchen am Verklumpen hindert. Paradebeispiel für ein glykosyliertes rekombinantes Eiweiß in der Therapie ist Erythropoietin (rhuEPO), das die Produktion roter Blutkörperchen ankurbelt – wichtig bei Anämie auf Grund von Nierenerkrankungen oder Chemotherapien.

Je mehr Durchblick man im Gewirr der filigranen Zuckerkonstrukte gewann, umso mehr konnten diese Therapien verbessert werden. So wird heute statt des aus 200-250 Monosacchariden bestehenden Ur-Heparins dessen abgespeckte Version verwendet, welches aus dem nun bekannten biologisch aktiven Teil des großen Moleküls besteht – mit weniger unerwünschten Nebeneffekten. Genauso wurde rhuEPO durch gezieltere Glykosylierung so abgewandelt, dass es länger im Blut verweilt und dem Patienten nicht mehr sooft verabreicht werden muss.

Kein Leben ohne Zucker, keine Forschung ohne Entwicklung. Neu ist das Pendant zum DNA-Chip und nennt sich "Glyco-Chip". Kurz zusammengefasst werden auf einem Glas-Objektträger mehrere bekannte Zucker angeheftet, etwa solche von der Oberfläche bestimmter Pathogene. Lässt man eine Mixtur aus Proteinen, zum Beispiel Antikörper im Blut damit reagieren, können mit entsprechenden Detektionsmethoden diejenigen Substrate herausgefiltert werden, die mit den Zuckern auf dem Chip interagieren. Dies läßt Rückschlüsse zu, ob beispielsweise ein Organismus Antikörper gegen einen bestimmten Krankheitserreger besitzt.


Spurensuche

Neuere massenspektrometrische Verfahren helfen dabei, geringste Mengen von Zuckern im Körper aufzuspüren. Ram Sasisekharan und sein Team vom Massachusetts Institute of Technology koppelten ein speziell dafür weiterentwickeltes Massenspektrometer an ein ausgeklügeltes Computer-Analyse-Programm (Glycobiology 12, S. 713). Damit entdeckten sie einen Heparin-Zucker, der allem Anschein nach ein wichtiger Regulator des Zellwachstums ist.

Dennoch, die Zuckerforschung steckt nach wie vor erst in den Kinderschuhen. Oder, um es mit den Worten des Biochemikers Gerald Hart von der Johns Hopkins University in Baltimore zu sagen: "Wir befinden uns mit den Zuckern da, wo wir mit der DNA 1950 waren" – und bei der ging es bekanntlich drei Jahre später erst so richtig los.

Letzte Änderungen: 20.10.2004