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Corona und die Gene

(01.03.2021) Auch in unserem Erbgut verstecken sich Eigen­schaften, die einen COVID-19-Verlauf beeinflussen. Leider eher subtil als offensichtlich.
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Warum kommen einige Menschen nach einer SARS-CoV-2-Infektion mit ein paar Tagen Erkältung davon, während andere schwer erkranken? Auch nach über einem Jahr Pandemie gibt es darauf keine einfache Antwort. Klar, die Korrelation mit dem Alter fiel schon bei den ersten Fällen in Wuhan ins Auge. Und diverse chronische Erkran­kungen kommen als Risiko­faktoren in Frage. Warum aber regelmäßig auch augen­scheinlich kerngesunde Menschen schwer erkranken, weiß niemand genau. Dabei wäre ein echtes Verständnis immuno­logischer Mechanismen hilfreich, um zu prognos­tizieren, welcher Patient wahrscheinlich nur leicht erkranken wird und wen man vorsorglich stationär zur Beobachtung im Krankenhaus behalten sollte.

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Blutgruppen und Neandertaler

Ein Faktor dürften natürlich die Gene sein. So ging vergangenes Jahr ein Preprint durch die Presse, das die Blutgruppe A-Positiv mit einem hohen Risiko für schwere Verläufe in Verbindung bringt und der Blutgruppe 0 einen möglichen protektiven Effekt bescheinigt (medRxiv, DOI: 10.1101/2020.05.31.20114991). Eine im New England Journal of Medicine erschienene genomweite Assozia­tionsstudie bestätigte den Lokus des AB0-Systems als statistisch signifikant. Dieselbe Arbeit nennt noch ein weiteres mit COVID-19-Schweregrad assoziiertes Gencluster, nämlich auf Chromosom 3 (N Engl J Med, 383(16): 1522-34). Diesen Abschnitt haben sich dann auch Hugo Zeberg und Svante Pääbo näher angeschaut: Das hohe Risiko verdanken wir demnach einem 50 Kilobasen großen Stück Neandertaler-DNA, das in Asien 50 Prozent und in Europa 16 Prozent der Bevölkerung tragen (Nature, 587(7835): 610-2).

Zur Ehrenrettung unserer ausgestorbenen Schwestern­spezies sei aber auch noch die aktuelle Publikation beider letzt­genannter Autoren erwähnt: Der Neandertaler hat uns auf Chromosom 12 nämlich wohl auch ein gegen schwere COVID-19-Verläufe schützendes Erbe mitgegeben – auf einem Abschnitt, der für OAS-Proteine (2'-5'-Oligoadenylat-Synthetasen) codiert. Deren Expression wird induziert durch Interferone und doppel­strängige Virus-RNA. Es entstehen dann Enzyme, die doppel­strängige RNA abbauen (PNAS, 118(9): e2026309118).

Nun fehlen bei solchen Assozia­tionsstudien häufig Anhalts­punkte, über welche konkreten Mechanismen denn nun ein bestimmtes Risiko erhöht wird. Bei den OAS-Genen sieht man zwar einen Bezug zum Immun­system und zur Virusabwehr, doch die RNA der Coronaviren ist ja einzel­strängig.

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Natürliche Killerzeller

Ein Wiener Forscherteam um Elisabeth Puchhammer-Stöckl stellt nun Ergebnisse vor, die die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) in den Fokus rücken (Genet Med, DOI: 10.1038/s41436-020-01077-7). NK-Zellen sind Teil des angeborenen Immun­systems und bilden somit keine spezifischen Antikörper. Stattdessen binden sie an körper­eigene Zellen, um gewisser­maßen eine molekulare Ausweis­kontrolle durchzu­führen. Denn jede Körperzelle synthetisiert Proteine aus dem Haupt­histokompa­tibilitäts­komplex (MHC). Für die Kontrolle durch die NK-Zellen relevant sind die MHC-Klasse-I-Moleküle. Diese MHCI-Proteine binden Protein­bruchstücke aus der Zelle und präsentieren diese nach außen hin auf der Zellmembran. Solange nur zelleigene Peptide gebunden sind, nimmt der Komplex gewisser­maßen eine „ordnungs­gemäße“ Konformation ein. In Tumoren oder in von Erregern befallenen Zellen gibt es aber auch körper­fremde Peptide, die MHCI präsentiert. In diesem Fall wird eine angedockte NK-Zelle aktiv.

NK-Zellen wiederum tragen Rezeptoren, über die sie eines der MHCI-Moleküle erkennen. Zum Beispiel die Proteine NKG2C und CD94: Sie lagern sich aneinander und binden dann gemeinsam an das MHCI-Protein HLA-E. Normaler­weise bleiben NK-Zellen inaktiv. Trägt HLA-E jedoch ein verdächtiges Antigen, etwa ein Virus-Peptid, so setzt die NK-Zelle Signale frei, die die Apoptose der überführten Zelle auslösen und weitere Immunzellen auf den Plan rufen.

Die erfolgreiche Bindung von CD94/NKG2C auf der Killerzelle an HLA-E auf der infizierten Zelle ist in diesem Beispiel also der Grund dafür, dass das Virus früh gestoppt wird. Nun gibt es neben HLA-E auch noch andere HLA-Proteine, zu denen andere NK-Zellen ebenfalls passende Rezeptoren bilden. Es hängt also nicht die gesamte Pathogen­abwehr an diesen drei Molekülen. Tatsächlich exprimieren 4 Prozent der europäischen Bevölkerung überhaupt kein funktions­fähiges NKG2C. Und fast ein Drittel ist immerhin heterozygot für eine nicht-funktionelle NKG2C-Variante.

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NKG2C-Ausfall

Die Forscher wollten nun wissen, ob die Verteilung dieser Genvarianten in Gruppen mit unter­schiedlich schweren COVID-19-Verläufen verschieden ist. Angeschaut hatten sie sich den entspre­chenden Genlokus bei 361 öster­reichischen Patienten, die in der Zeit von Februar bis April SARS-CoV-2-positiv getestet waren. Sie teilten ihre Probanden in drei Gruppen ein: Leichte Verläufe, die sich zu Hause auskurieren konnten; Patienten, die zwar ins Krankenhaus aufgenommen wurden aber ohne intensiv­medizinische Behandlung auskamen; und Menschen mit schweren Verläufen, die intensiv­pflichtig wurden. Zur Kontrolle analysierten die Wiener auch DNA von 260 PCR-negativen Probanden.

Kontrollgruppe und Patienten mit mildem COVID-19-Verlauf unter­schieden sich kaum in der Verteilung der Genotypen. In allen Gruppen war auch der Anteil der homozygoten Ausfall­variante gering. In Bezug auf die Hetero­zygoten hingegen gab es große Unterschiede zwischen den drei Fallgruppen: Nur 27 Prozent der Patienten mit leichtem Verlauf waren heterozygot für NKG2C. Bei der Gruppe mit Krankenhaus-Aufenthalt waren es schon 47 Prozent. Wer aber zusätzlich auf der Intensiv­station lag, hatte mit 70-prozentiger Wahrschein­lichkeit einen hetero­zygoten Genotyp.

Zusammenfassend berichten die Autoren über eine signifikante Präsenz des nicht-funktio­nellen Allels in jenen beiden Fallgruppen, die stationäre oder intensiv­medizinische Behandlung brauchten. Außerdem hatten sie in diesen Gruppen einen höheren Anteil eines bestimmten HLA-E-Allels feststellen können. Diese HLA-E-Genvariante, so ordnen sie ihre Ergebnisse im Diskus­sionsteil ein, stehe laut In-vitro-Studien mit einer geringeren HLA-E-Dichte auf den Zellen in Verbindung.

Möglicherweise sind die natürlichen Killerzellen also ein Baustein im Mosaik, das die schweren Verläufe erklärt. „Dieser Teil der Immun­antwort könnte daher auch ein wichtiger Angriffs­punkt für Medikamente sein, die dabei helfen könnten, schwere COVID-19-Erkrankungen zu verhindern“, wird Senior-Autorin Elisabeth Puchhammer-Stöckl in der Presse­mitteilung der Medizinischen Universität Wien zitiert.

Virtuelle Peptid-Affinität

Für Gene, die den Haupt­histokompa­tibilitäts­komplex codieren, interessieren sich auch Forscher aus Moskau und haben sich ebenfalls auf die MHC-Klasse-I fokussiert. Die insgesamt sechs unter­schiedlichen HLA-Klasse-I-Proteine auf der Zelle interagieren nicht nur mit natürlichen Killerzellen, sondern sie präsentieren auch den T-Zellen Antigene und beeinflussen so die adaptive Immun­antwort. Die russischen Autoren haben einen Risk Score erstellt, der voraussagen soll, welche Allele der drei Proteine HLA-A, B und C mit welchen Risiken für schwere COVID-19-Verläufe assoziiert sind (Front Immunol, DOI: 10.3389/fimmu.2021.641900).

Nun gibt es zu jedem HLA-Gen etliche Allele. Diese in ihrer Kombinatorik astrono­mische Vielfalt macht es ja so schwer, bei einer geplanten Trans­plantation ein immuno­logisch kompatibles Spender­organ zu finden. Entsprechend konnten die Autoren auch nicht in statistisch aussage­kräftiger Zahl einzelne Allele zu jedem HLA-Gen in Kohorten von COVID-19-Patienten analysieren. Statt­dessen prognosti­zierten sie über ein Computer­modell, mit welcher Affinität Protein­fragmente aus SARS-CoV-2 an einzelne HLA-Varianten binden. Für jede einzelne Aminosäure-Position der Virusproteine schätzte ein Algorithmus zunächst die Wahrschein­lichkeit ab, im Proteasom gespalten zu werden. Am Ende kamen mehr als 15.000 virale Peptide in Frage, deren Bindungs­affinität das Modell abschätzen musste.

Signifikant erhöht

Validiert hatten die Autoren ihre Voraussagen an 111 in Moskau verstorbenen COVID-19-Patienten. Sie hatten deren HLA-Genotypen bestimmt und das durch ihr Modell vorher­gesagtes Risiko für einen schweren Verlauf ermittelt. Je jünger ein verstorbener Patienten ist oder je weniger bekannte Risiko­faktoren vorliegen, desto eher sollte ein hoher Risk Score erreicht werden. Die Autoren berichten, der Risk Score sei signifikant erhöht gewesen in der Gruppe Erwachsener, die in einem Alter bis höchstens 60 verstarben. Insbesondere die Variante HLA-A*01:01 war demnach mit einem hohen Risiko assoziiert, während die Allele HLA-A*02:01 und HLA-A*03:01 auf ein geringeres Risiko für schwere Verläufe hindeuten.

Ernüchternd bleibt letztlich, dass es den einen greifbaren und alles entschei­denden Faktor wohl nicht gibt. Das Immun­system ist einfach zu komplex für simple Antworten. Umso erstaunlicher, dass ein altbewährter Klassiker wie das entzündungs­hemmende Dexamethason vielen schwer Erkrankten wohl das Leben gerettet hat.

Mario Rembold

Bild: Pixabay/kostkarubika005

 

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Letzte Änderungen: 01.03.2021

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