(08.12.2020) BERN: Unserem Mikrobiom werden diverse Funktionen zugeschrieben. Wie es jedoch direkten Einfluss auf die Entwicklung unseres Immunsystems nimmt, konnten Forschende aus Bern nun zeigen – mit überraschenden Erkenntnissen.

In unserem täglichen Leben sind wir permanenten Attacken von Mikroorganismen ausgesetzt, die unser hochkomplexes Immunsystem abwehrt. Es gibt jedoch nicht nur Bakterien, Viren und andere Erreger, die uns böswillig gesinnt sind, sondern auch nützliche Bewohner unseres Körpers: das Mikrobiom. Die Gesamtheit aller uns besiedelnden Mikroorganismen hilft uns beispielsweise im Darm bei der Verdauung bestimmter Nahrungsbestandteile und muss dennoch permanent durch unsere Immunabwehr in Schach gehalten werden, damit es nicht zu einer Überbevölkerung kommt. „Es ist noch nicht richtig klar, wie unser Immunsystem diesen Spagat zwischen aggressiver Bekämpfung bösartiger Erreger und dem eher regulatorischen Kontrollieren wichtiger Bewohner realisiert“, erzählt Stephanie Ganal-Vonarburg, Professorin am Department for BioMedical Research der Universität Bern. Die Forscherin lieferte in ihrer kürzlich in Nature erschienenen Studie neue Erkenntnisse zum beachtlichen Einfluss des Mikrobioms auf das Immunsystem (584: 274-8).

Wie die nützlichen Mitbewohner auf das Immunsystem wirken, interessierte die Berner Immunologin schon zu Beginn ihrer Karriere. „Bereits während meiner Doktorarbeit an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg habe ich mich intensiv mit dem Mikrobiom und dem sogenannten Window of Opportunity beschäftigt“, erinnert sie sich. Das Window of Opportunity beschreibt das Zeitfenster in der Entwicklung eines Individuums, in dem das Mikrobiom einen starken Einfluss auf das Immunsystem ausübt. „Viele Forschungsgruppen konnten bereits zeigen, dass eine Besiedlung keimfreier Mäuse mit Mikroorganismen kurz nach der Geburt einen positiven Effekt auf das gesamte Immunsystem hat.“ So wiesen die Wissenschaftler um den amerikanischen Immunologen Richard S. Blumberg bereits 2012 nach, dass sich in Mäusen, die frühzeitig mit gutartigen Bakterien (sogenannten Kommensalen) besiedelt wurden, weniger schädliche T-Killer-Zellen ansammelten (Inflamm. Bowel Dis. Monit. 13: 29-30). Der französische Mikrobiologe Gérard Eberl und sein Team konnten im letzten Jahr zeigen, dass insbesondere die Aufnahme der ersten festen Nahrung nach dem Stillen in keimfreien Mäusen zu einer Aktivierung des frühgeburtlichen Immunsystems führte (Immunity 50: 1276-88.e5). Wurde diese mit Antibiotika unterdrückt, neigten die Versuchstiere in höherem Alter zu Immunpathologien. Eine Besiedlung zu späteren Zeitpunkten zeigte in der Regel keine positiven Effekte mehr.

Damit das Mikrobiom sich positiv auf das Immunsystem auswirken kann, muss die Antwort des Körpers auf die Siedler eine andere sein als auf Erreger, die beispielsweise in den Blutkreislauf gelangen. „Bei einer Infektion ist das oberste Ziel, den Erreger schnell und möglichst vollständig aus dem Körper zu entfernen. Bei einer Besiedlung hingegen muss das Immunsystem mit den Darmbakterien in Einklang leben und diese zwar als Fremdkörper wahrnehmen, aber ihre Präsenz akzeptieren“, erklärt die Berner Forscherin. Die Immunantwort sei hier eher regulatorischer Natur.

Dabei trägt das Mikrobiom auch dazu bei, das Immunsystem auf spätere, möglicherweise bösartige Erreger vorzubereiten. Ganal-Vonarburg: „Dieser frühzeitige Kontakt mit harmlosen Erregern aktiviert zum einen die angeborene Immunantwort – also vor allem dendritische Zellen und Makrophagen – und sorgt zeitgleich für einen angepassten Pool an voraktivierten B- und T-Zell-Rezeptoren.“ Die Zellen des angeborenen Immunsystems werden dabei durch unspezifische Entzündungsstimuli vermutlich über epigenetische Veränderungen in eine permanente Alarmbereitschaft versetzt. Für die erworbene und ungleich spezifischere Immunantwort spielt ein solches „Training“ zwar kaum eine Rolle, dennoch erleichtert ein diverser Pool an Immunrezeptoren möglicherweise die Erkennung unbekannter Keime.

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Fasziniert von der komplexen Beziehung zwischen den gutartigen Mitbewohnern und dem sich entwickelnden Immunsystem entschloss sich Ganal-Vonarburg, tiefer zu graben.

Um diesen Wechselwirkungen auf den Grund zu gehen, kolonisierten die Berner Forscher keimfreie Mäuse mit pathogenen und nicht-pathogenen Erregern, die sich nicht vermehren konnten. „Wir haben für diese Experimente einen Escherichia-coli-Stamm genutzt, der zwei essenzielle Aminosäuren nicht selbst herstellen konnte. In der Maus überlebte er bis zu 48 Stunden und starb dann ab“, erklärt Ganal-Vonarburg.

Die Immunologen kolonisierten die Mäuse nacheinander mit unterschiedlichen Keimen und maßen die Reaktionen des Immunsystems. Zusätzlich injizierten die Forscher den Versuchstieren die Erreger auch intravenös, um eine systemische Immunantwort zu erzeugen. Anschließend spülten sie den Darm der Mäuse aus oder entnahmen ihnen Serum, um darin nach Immunglobulinen zu suchen. Dabei fiel den Forschenden auf, dass die Immunglobuline des Typs IgA aus dem Darm weitaus unspezifischer waren als die Antikörper des Typs IgG aus dem Serum.

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Dies erkläre sich vermutlich aus den unterschiedlichen Voraussetzungen und Aufgaben der beiden Immunglobulin-Klassen, so Ganal-Vonarburg. „Die Antikörper, die im Darm und anderen Schleimhäuten produziert werden, binden weniger selektiv und zeigen eher eine Kreuzreaktivität.“ Das heißt, ein Immunglobulin erkennt mitunter mehrere Erreger. Woran das genau liegt, ist bisher nicht klar. Oft seien die Antikörper jedoch gegen allgemeinere Strukturen wie Lipopolysaccharide in der Außenhülle der Bakterien oder das Geißel-Protein Flagellin gerichtet und somit wenig spezifisch für einen bestimmten Erreger. So benötigt man nicht für jedes Pathogen einen eigenen hochpotenten Antikörper, sondern kann das Mikrobiom mit wenigen halbwegs aktiven Immunglobulinen ausreichend regulieren.

Das systemische Immunsystem hingegen setzt darauf, Eindringlinge gezielt zu vernichten. Zudem müssen die B-Zellen auf dieser Ebene auch immer von bereits sehr spezifischen T-Zellen aktiviert werden, was für das Anschalten der B-Zellen im Darm nicht erforderlich sei, so die Berner Immunologin. „Diese Faktoren tragen dazu bei, dass die Immunantwort im Darm weniger harsch ausfällt.“

Neben den Antikörpern beschäftigte sich das Team um Ganal-Vonarburg auch mit den Antikörper-produzierenden B-Zellen und verglich deren Zell-Pools im Darm und den Lymphknoten. Dazu entnahmen die Forschenden die Immunzellen und isolierten deren ­mRNA. Den für die variablen Domänen der Antikörper codierenden Abschnitt, die VDJ-Region, schrieben die Berner anschließend in ­cDNA um und sequenzierten diese – mit einem überraschenden Ergebnis: Die B-Zellen des Darmes reagierten schwächer auf einen bekannten Erreger, sobald ein neues Pathogen auf den Plan trat.

„Das ist wirklich neu und ein großer Unterschied zur systemischen Immunantwort. Stellen Sie sich vor, Ihr Immunsystem würde bei jeder neuen Impfung die Keime von davor vergessen. Das wäre fatal“, erklärt die Berner Immunologin.

Im Darm, so die Vermutung der Forschenden, sei es hingegen eher nützlich, ein vergleichsweise schmales Repertoire an Immunglobulinen zu haben, um die Immunantwort ausbalancieren zu können. Ein zu breites Spektrum hätte womöglich eine ungewollte Erkennung von friedlichen Siedlern und sogar Ernährungsbestandteilen zur Folge. Somit konnten die Berner Immunologen auch zeigen, dass tatsächlich die Reihenfolge, in der die Erreger den Darm besiedeln, eine große Rolle bei der Ausbildung des Immunsystems spielt.

Als Nächstes wollen sich Ganal-Vonarburg und Co. stärker auf die Frage konzentrieren, wie wichtig das Mikrobiom speziell bei der frühgeburtlichen Entwicklung des Immunsystems ist. „Wir möchten sehr junge Mäuse mit Bakterien besiedeln und natürlich auch evaluieren, welche Rolle die mütterliche Flora hier spielt“, beschreibt die Immunologin die zukünftigen Projekte. So soll die Frage geklärt werden, ob die Besiedlung der Mutter mit bestimmten Keimen das Antikörper-Repertoire der Nachkommen beeinflusst. Ferner interessiert die Wissenschaftlerin, warum dieser frühe Zeitraum in der Entwicklung des Immunsystems so wichtig ist. „Ich habe die Hypothese aufgestellt, dass vieles in dieser Zeit über epigenetische Veränderungen geregelt wird, also Methylierungen oder Histonmodifikationen, die beide die Ablesbarkeit von Genen beeinflussen.“ Es bleibt also noch viel zu entdecken.