Logibody aktiviert und verknüpft T-Zelle (oben) mit Tumorzelle (unten)
Die DNA erfüllt als Speicher der Erbinformation eines Organismus eine essenzielle Funktion. Das ist hinlänglich bekannt. Dass man die Ribonukleinsäure-Moleküle jedoch auch in beliebige Formen falten und damit dann Medikamente herstellen kann, ist wahrscheinlich weniger geläufig. Das Spin-off Plectonic Biotech der TU München will mit dieser DNA-Origami genannten Technologie neuartige Nanoschalter herstellen, die gezielt Krebszellen angreifen. Bei DNA-Origami handelt es sich um „gefaltete DNA“, mit der sich Bausteine in diversen Formen herstellen lassen. „Wir verwenden als Basis einen zirkulären, unverzweigten DNA-Strang“, erklärt Klaus Wagenbauer. Er ist promovierter Physiker und Mitgründer von Plectonic Biotech.
„Wie das Haus vom Nikolaus“
Zu dem langen DNA-Strang werden partiell komplementäre Oligonukleotide gegeben, die das DNA-Molekül in die gewünschte Form bringen. Dabei lassen sich geometrische Bauteile wie Dreiecke, Quader oder diverse andere Vielecke realisieren. „Das kann man sich so vorstellen, wie beim Haus des Nikolaus“, beschreibt der Physiker. „Dort versucht man aus einem Strich eine bestimmte Form zu generieren und diese zu füllen. Genau das machen wir auch.“ Die Sequenzen der Oligonukleotide werden dabei am Computer speziell für die Faltung der gewünschten Form designt und dann synthetisiert.
Wagenbauer und die Plectonic-Mitgründer Benjamin Kick und Jonas Funke beschäftigten sich bereits im Rahmen ihrer Doktorarbeiten am Lehrstuhl des Physik-Professors Hendrik Dietz ausgiebig mit unterschiedlichen Facetten der DNA-Origamis. Ende 2017 erreichte die Dietz-Gruppe wichtige Meilensteine, etwa in Hinblick auf deren maximale Größe und fehlerfreie Produktion, und publizierte sie in Nature und Science (Nature, 552(7683):78-83; Science, 347(6229):1446-52). „Da haben wir uns dann gesagt, dass wir jetzt umsetzen wollen, was wir in den Publikationen angeteasert haben“, so Wagenbauer. Dort spekulierten die Münchner bereits über einen möglichen Einsatz der DNA-Origamis zur Behandlung von Krebserkrankungen oder als Delivery-System. Also machten sie sich daran, das theoretische Konzept eines zellulär aktiven DNA-Origamis in die Praxis umzusetzen.
Der Sprung ins Ungewisse
Relativ früh stießen die drei Forscher jedoch auf eine Hürde: „Mit den DNA-Origamis kannten wir uns aus. Wir hatten jedoch kaum praktische Erfahrung mit Zellen“, erzählt der Mitgründer. Also stürzten sich die Münchner ins Ungewisse. „Das liegt eben im Naturell eines Physikers: er hat vor nichts Angst und geht blindlings und tollkühn neue Aufgaben an. So haben wir das auch gemacht“, scherzt Wagenbauer. Der von ihm als „Kaltstart“ bezeichnete Beginn der Arbeiten wurde jedoch schnell durch eine Kooperation mit Sebastian Kobold in eine heiße Phase gebracht. Kobold ist Professor für Medizin und experimentelle Immunoonkologie sowie Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie am Universitätsklinikum der LMU München.
Weiter verstärkt durch Johanna Holldack, einer erfahrenen Expertin für Wirkstoffentwicklung (sowie CEO des Biotech-Start-ups Kupando, siehe unser Firmen-Porträt „Voll toll und volles Risiko“), begannen die angehenden Firmengründer mit der Arbeit an ihren sogenannten Logibodys: logic-gated antibodies, auf Deutsch etwa logikgesteuerte Antikörper.
Logischer Antikörper
Dabei handelt es sich um DNA-Origamis, die Antikörper für unterschiedliche Tumor-Antigene tragen. Erkennen die Antikörper ein bestimmtes onkogenes Muster, ändert sich die Konformation des Schalters und ein bis dahin verborgener Immunmodulator kommt zum Vorschein. Damit kann eine T-Zelle mit der Tumorzelle verknüpft werden, sodass diese dann stimuliert wird und die Tumorzelle abtötet (siehe Abbildung). „Hier liegt der Vorteil gegenüber konventionellen Krebstherapien“, sagt Wagenbauer. „Die Logibodys erkennen gezielt molekulare Muster von Krebszellen, um aktiv zu werden. Es ist ein Antikörper mit Wenn-Dann-Logik. Zudem sind sie nur temporär aktiv und werden dann wieder abgebaut.“
Der Abbau der aus DNA bestehenden Nanokörper ist zugleich Fluch und Segen. „Freie DNA wird, wenn man sie injizieren würde, sehr schnell abgebaut. Wir sind gerade dabei, die Halbwertszeit der Logibodys so zu optimieren, dass sie ihre Wirkung entfalten können und dann sicher abgebaut werden“, erzählt der Physiker. Die bisher durchgeführten Versuche im Tiermodell zeigen bereits eine statistisch signifikante Wirksamkeit, was zumindest auf eine gewisse Stabilität in vivo hindeutet.
Unterstützung gesucht
Die universitäre Entwicklung der Logibodys wurde im Rahmen von Pre-Seed-Programmen wie GO-Bio und dem Gewinn des mit 500.000 Euro dotierten M4-Awards bereits umfangreich gefördert. Aktuell unterstützt SPRIN-D, die Bundesagentur für Sprunginnovationen, die Plectonic Biotech GmbH. Für die nächsten Jahre steht für die Münchner die Identifikation eines Lead-Kandidaten sowie die Klärung allgemeiner pharmakokinetischer Fragestellungen auf dem Programm. „Wir wollen jetzt so richtig loslegen. Dafür suchen wir gerade auch gezielt nach Mitarbeitenden“, lässt Wagenbauer die Laborjournal-Leser abschließend wissen.
Tobias Ludwig
Bild: Plectonic Biotech
… soll es bald vom Berliner Unternehmen MyoPax geben, das mit Stammzell- und Gentechnologien Muskelkrankheiten therapieren will.
- Wenn man es genau wissen muss
Die Bremer Firma Ribocon identifiziert Mikroorganismen mithilfe bioinformatischer Methoden. Dafür setzt sie auf hochwertige DNA-Sequenz-Datenbanken.
- Der perfekte Zeitpunkt
Genau den hat sich das Düsseldorfer Start-up DNTOX ausgewählt, um seinen In-vitro-Neurotoxizitätstest zu vermarkten. Die Nachfrage ist groß.