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Fotorezeptoren schonen statt reparieren

(07.02.2022) Nahezu jede tierische Zelle trägt ein Cilium. Funktionieren Cilien nicht korrekt, können gleich mehrere Organe betroffen sein. Zum Beispiel die Retina.
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Beim Alström-Syndrom oder der Leberschen Congenitalen Amaurose (LCA) ist die Cilien­funktion der Fotorezep­toren gestört. Betroffene können bereits im Kindes- oder Jugendalter erblinden. Marius Ueffing möchte hier therapeutisch eingreifen und die Sinneszellen funktions­fähig halten. In unserem Ranking zur Augen­forschung ist Ueffing vom Forschungs­institut für Augenheilkunde des Klinikums der Uni Tübingen einer der meist­zitierten Forscher. „Das sind aber nicht meine Zitationen, das ist die Gesamt­leistung des Teams“, betont er hierzu und ergänzt: „Schauen Sie mal, auf wie vielen Papern ich nicht als Erster oder Letzter stehe, sondern irgendwo in der Mitte!“ Weiter hebt er die Beiträge anderer Gruppen weltweit hervor und mahnt, nicht allein auf die Zitierzahlen einzelner Wissen­schaftler zu schauen.

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Fast jede Zelle in unserem Körper hat ein sogenanntes primäres Cilium. Die Funktion dieser primären Cilien hat man lange unterschätzt. Warum sind sie so wichtig?
Marius Ueffing: Das Vorhandensein dieses primären Ciliums ist schon sehr lange bekannt, weil es so konserviert ist. Es zieht sich durch die gesamte Phylogenie der Tierwelt, bis hin zu einzelligen Organismen. Von den primären Cilien hängt schon die Embryonal­entwicklung ab. Zum Beispiel übernehmen sie sensorische Steuerungs­funktionen und können sowohl Sender als auch Empfänger von Signalen sein. Damit koordinieren die Cilien die Entwicklung von Zellen zu Geweben und Organen. Auch mechanisch steuern die Cilien über den Wimpern­schlag die Verteilung von Entwicklungs­faktoren im Embryo. Später kommen dann spezialisierte Funktionen dazu, die das Hören, Sehen oder den Geruch betreffen; oder den Flimmer­schlag in der Luftröhre und den Bronchien. Mich als Augen­heilkundler interessieren die Foto­rezeptoren: Das Cilium steuert den Transport zwischen Innen­segment und Außen­segment der Fotorezep­toren. Dass wir überhaupt sehen können, ist eine Konsequenz dieser strukturierenden Funktion, weil sich dadurch das licht­empfindliche Außen­segment bildet.

Ein Cilium ragt ja eigentlich wie ein Faden oder eine Ausstülpung aus der Zelle heraus. Schaut man sich aber einen Fotorezeptor an, so verbindet das Cilium das Innen­segment mit dem Außen­segment. Das sieht ganz anders aus als bei anderen Zellen.
Ueffing: Ja. Im Cilium läuft ein gerichteter Transport – das nennt man inter­flagellaren Transport. Die ersten Beschreibungen dazu kommen aus der Grünalge Chlamydomonas. Speziell bei den Fotorezeptoren sind es das Sehpigment und die damit assoziierten Proteine, die durch das Cilium transportiert werden. Bei vielen anderen Cilien werden Moleküle über extrazelluläre Vesikel an die Umgebung abgegeben. Bei Fotorezep­toren hingegen stapelt sich das Sehpigment an der Spitze des Ciliums zum Außen­segment, das nur am äußeren Ende phagozytiert wird.

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Bei Ciliopathien ist man aber nicht immer von Geburt an blind. In vielen Fällen können die Kinder zunächst sehen. Warum versagen die Sinneszellen erst später?
Ueffing: Fotorezeptoren degenerieren, wenn sie nicht oder schlecht funktionieren. Das ist zum Beispiel ein Problem bei der Alström-Erkrankung, aber auch bei Formen von Leberscher Congenitaler Amaurose; kurz LCA. Fotorezep­toren sind ja sensorische Neuronen. Und wenn ein Neuron über lange Zeit nicht funktioniert, degeneriert es. Eigentlich ein sinnvoller Prozess in der Entwicklung des zentralen Nervensystems, hier aber kommt es zu einem krankhaften Abbau der Fotorezep­toren. In der Konsequenz werden die Betroffenen blind. Bei Alström lassen sich andere syndromale Probleme wie Übergewicht und Diabetes einigermaßen managen. Aber wenn ein Kind mit acht Jahren erblindet, wo eine wichtige Phase der Schul­entwicklung bereits abgeschlossen ist, kann es nicht mehr so leicht umswitchen und braucht intensive Betreuung. Da kommen Sie als Betroffener schnell an den Punkt, wo Sie gar kein normales Leben mehr führen können.

Also muss man früh genug mit einer Therapie beginnen. Kann man denn überhaupt das eine Gen als Ziel auswählen, oder ist das bei den einzelnen Ciliopathien oder sogar bei einzelnen Patienten komplett unterschiedlich?
Ueffing: Das ist eine der Schlüsselfragen im Moment. Wenn Sie sich klarmachen, dass es sicher fünfzig verschiedene Ciliopathien und einen noch viel größeren Formenkreis an retinalen Degene­rationen gibt, die dann wieder ganz unterschiedliche Ausprägungen haben, dann kann man sich nur schwer vorstellen, dass man dagegen eine universelle Therapie findet. Es gab eine Zeit, in der sehr viele Gene identifiziert wurden und wir merkten: Die Humangenetik allein wird das Problem nicht lösen. Wir müssen das auch mechanistisch und system­biologisch verstehen. Aktuell sind wir in einer spannenden Phase, wo wir aus dem System­verständnis heraus wieder reduktio­nistisch werden und uns kritische Pathways anschauen. 2016 haben wir in Nature Communications eine „ciliäre Landschaft“ publiziert, mit Karsten Boldt als Erstautor, einem meiner engsten Kollegen und Mitarbeiter (7: 11491).
In dieser Arbeit wollten wir einen systemischen Zugang zum Cilium bekommen, um am Ende effektive Gentherapien entwickeln oder Wirkstoffe finden zu können. Die Gentherapie kann sich derzeit nur auf einzelne Organe beschränken. Erblindung ist dabei ein wesentlicher Leidens­faktor, der das Leben von Kindern und Jugendlichen stark beeinträchtigt. Grundsätzlich gibt es ausgehend von der Gendiagnostik das Bestreben, mutations­bezogene Gentherapien anbieten zu können. Aber bei der Seltenheit dieser Erkrankungen – Alström zum Beispiel kommt bei einem unter einer Million Menschen vor, und das Gen ist riesengroß – dürfen Sie nicht erwarten, so schnell eine Gentherapie in der Klinik zu sehen. Deswegen ist die Frage nach mutations­übergreifenden Mechanismen und Features wichtig, die mehreren Formen von retinaler Degeneration eigen sind. Auch die, die keine Ciliopathien sind. Wir glauben, wir haben solch einen Schlüssel­pathway in Fotorezep­toren gefunden. Wenn wir diese Funktion bremsen, drosseln wir sozusagen den Motor.

Das klingt widersprüchlich: Es funktioniert doch so schon nicht alles korrekt. Und anstatt eine Funktion zu ersetzen, schalten Sie noch mehr aus?
Ueffing: Wenn Sie krank sind mit einem Infekt, dann laufen Sie auch keinen Marathon. Der Fotorezeptor läuft aber jeden Tag einen Marathon! Der ist eine der höchst­energetischen Zellen im Körper und hat einen unglaublichen Energie­bedarf, um auf Ein-Photon-Level zu sehen. Wenn Sie jetzt aber bedenken, dass wir im 21. Jahrhundert leben: Wer muss da noch auf Ein-Photon-Level sehen? Das brauchen Sie nicht mehr, es entspricht gar nicht mehr unserer Realität.

Welches Schlüsselmolekül haben Sie da im Blick?
Ueffing: Das heißt VCP – Valosin-containing protein. Es ist ein Master-Regulator für Proteinfaltung und dient als Qualitäts­kontroll-Element. Ein Modul, das in der Zelle erkennt, ob ein Protein richtig gefaltet ist. Im Fotorezeptor sind schon in Abwesenheit einer Mutation vermutlich ein Drittel aller Rhodopsine primär nicht korrekt gefaltet, die werden dann nicht ins Außen­segment transportiert. VCP sorgt dafür, zusammen mit einer Reihe weiterer Proteine in einem Komplex, dass die schlecht gefalteten Proteine zurück­gelangen in die Faltungs­maschine oder abgebaut werden. Das passiert unter Energieeinsatz, vor allem ATP. Haben Sie aber eine Mutation, die eine korrekte Faltung verhindert, dann falten Sie sich bis zur Erschöpfung. Das wird nichts, weil die Zelle inhärent gar nicht die Fähigkeit hat, das zu leisten – aufgrund dieser Mutation.
In Mausmodellen sehen wir bei Tieren, die genetisch mit unterschiedlichen Formen einer Retina-Degeneration belastet sind, dass wir diese Degeneration stoppen können. Das geht über Small Molecules (J Control Release, 339: 307-20), wir haben aber auch ein Verfahren mit Antisense-Oligo­nukleotiden (Pharmaceutics, 13(2): 225). Hier geht es also nicht darum, Mutationen zu korrigieren, sondern wir schonen die Fotorezep­toren und verhindern deren Abbau.

Indem die Qualitäts­kontrolle weniger streng ist und der Energie­verbrauch nicht mehr so enorm. Das erinnert mich an die rheinländische Mentalität, einfach mal „fünfe gerade“ sein zu lassen.
Ueffing: Ganz genau. Bei Rhodopsin-Mutationen sehen dann die Betroffenen wahrscheinlich schlechter in der Nacht, aber wen stört das, wenn sie dadurch nicht blind werden? Wir sehen nämlich, dass die Fotorezep­torzelle nicht nur intakt bleibt, sondern dass die Zelle auch metabolisch stabiler ist, obwohl das vorhandene Rhodopsin im Prinzip ein B-Produkt ist. Die Fotorezep­toren bilden dann ein Außen­segment und degenerieren nicht. Das entspricht tatsächlich dieser rheinländischen Mentalität: Lieber das Leben genießen, als in Perfektion zu versauern.

Mario Rembold

Bild: Pixabay/Pexels


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Letzte Änderungen: 07.02.2022