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„Wir wollen mit einer individualisierten Therapie auch letzte Tumorherde im Körper vernichten“

Im Gespräch mit Liane Preußner, Mainz


(15.07.2022) BioNTech kann nicht nur Corona-Impfstoff, das wissen wir schon länger. Grund genug, mal nachzufragen, was sonst so geht und ansteht. Dafür hat sich Laborjournal mit Liane Preußner unterhalten, die bei BioNTech die klinische Entwicklung leitet. Über Krebs-Vakzine, Fahndungsplakate und – natürlich – auch ein bisschen Corona.

Laborjournal: Frau Preußner, in den Medien hörten wir in den vergangenen Jahren im Bezug auf die Corona-Pandemie bisweilen: „Wie gut, dass die mRNA-Technologie so weit entwickelt war, als SARS-CoV-2 auftauchte.“ Aber das war kein Zufall, BioNTech zum Beispiel tüftelt bereits seit mehr als zehn Jahren an mRNA-Technologien für medizinische Anwendungen. Wo lag BioNTechs Fokus vor der Corona-Pandemie?

Liane Preußner » Absolut richtig, unsere Gründer forschen sogar bereits seit über zwanzig Jahren an der mRNA-Technologie. Uğur Şahin und Özlem Türeci haben BioNTech mit dem Ziel gegründet, Therapien gegen Krebs und andere schwere Erkrankungen zu entwickeln, mRNA war einer der ersten Ansätze. Der Vorteil von mRNA als Wirkstoffklasse ist, dass wir diese schnell herstellen und anpassen können. Anfangs war die Technologie allerdings weder potent noch stabil genug für eine Anwendung im Menschen. Das heißt, die wichtigsten Schritte Richtung Therapeutikum waren, dies zu ändern. mRNA ist aber nicht die einzige Wirkstoffklasse, die wir nutzen. In unserer Toolbox befinden sich insgesamt vier Wirkstoffklassen: mRNA, Zell-Therapien, Small Molecules und Antikörper, die wir auch komplementär einsetzen.

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Wenn Sie sagen, dass Sie mRNA schnell anpassen können, ist das in der Onkologie eine Ausrichtung hin zur personalisierten Therapie?

Preußner » Genau, das ist eine unserer mRNA-Plattformen, die wir „iNeST“ nennen. Dies steht für individualisierte Neo-Antigen-spezifische Immuntherapie. Wir haben einen eigenen Prozess entwickelt, um derartige mRNA-basierte Immuntherapien herzustellen: Vom Patienten erhalten wir eine Tumor- und eine Blutprobe und analysieren, welche Neo-Antigene, resultierend aus Mutationen, der Tumor exprimiert. Spezifisch gegen diese Antigene stellen wir dann eine individualisierte Vakzine her. Dieser ganze Prozess dauert etwa vier bis sechs Wochen.

Welche Vorteile, abgesehen von der Zeitkomponente bei Anpassung und Herstellung, haben mRNA-basierte Impfstoffe gegenüber Protein-basierten Impfstoffen?

Preußner » Mit der mRNA präsentieren wir dem Körper quasi ein Fahndungsplakat des Virus oder Tumors und sagen dem Immunsystem: Das ist der Feind, so sieht er aus. So war es ja auch beim COVID-19-Impfstoff, wir haben verschiedene Erkennungsmerkmale ausprobiert und sind letztlich beim Spike-Protein gelandet. Wir können passende mRNA-Moleküle schnell und zellfrei synthetisieren, sie werden im Körper – nachdem sie translatiert wurden – komplett abgebaut. Außerdem konnten wir zeigen, dass unsere mRNA-Impfstoffe dort ankommen, wo sie sollen. Das sind bei den Krebs-Impfstoffen vor allem die Milz und dendritische Zellen, die sich in den Lymphknoten befinden. Dort produzieren Körperzellen Antigene nach dem Bauplan des mRNA-Impfstoffs und ahmen so die natürliche Antigen-Präsentation nach, nur deutlich spezifischer. Es muss nicht erst ein komplettes Protein zerlegt und präsentiert werden, wobei zahlreiche dieser Antigene gar keinen Einfluss haben. Über den mRNA-Impfstoff präsentieren wir dem Immunsystem ausschließlich – sagen wir – den Fingerabdruck des Feindes und bekämpfen ihn spezifisch.

Sie sagten es eben schon, anfangs war das Handling von mRNA schwierig. Das Molekül ist recht instabil. BioNTech verwendet modifizierte Nucleoside wie etwa Pseudo-Uridin, damit sich mRNA-basierte Impfstoffe im Körper besser schlagen. Welche Veränderungen oder Verbesserungen nutzen Sie sonst noch?

Preußner » Für unsere Krebstherapien nutzen wir zum Beispiel optimierte Uridin-basierte mRNA, die für Immunogenität und pharmakologische Aktivität optimiert ist und quasi als immunaktivierender Verstärker dient. RNA-Modifikationen haben nicht nur Einfluss auf die Stabilität, sondern auch die Effizienz der Translation. Das war ein wirklich wichtiger Schritt. Außerdem haben wir verschiedene Möglichkeiten, die mRNA zu verpacken, etwa Lipid-Nanopartikel wie beim COVID-19-Impfstoff oder unsere Lipoplex-Technologie. Diese Lipid-Doppelschichten verwenden wir zum Beispiel bei onkologischen Ansätzen, denn es bringt die mRNA körperweit und zielgerichtet zu dendritischen Zellen in Milz und Lymphknoten. Je nachdem also, welche Modifikation oder auch Verpackung wir für die mRNA wählen, können wir beeinflussen, wie immunogen das Konstrukt ist, welche T- oder B-Zell-Antworten es hervorruft. So haben wir quasi einen Baukasten, aus dem wir für spezifische Fragestellungen die entsprechenden Komponenten auswählen.

Vielfach wird gesagt: Einen mRNA-Impfstoff gegen Viren zu entwickeln, ist eine leichte Übung, im Gegensatz zu onkologischen Wirkstoffen. Was macht mRNA-Therapeutika gegen Krebs so viel komplizierter?

Preußner » Der Krebs an sich ist individuell wie jeder Patient. Bei Tumorerkrankungen variiert mitunter die Antigen-Expression, es gibt unzählige Mutationen, die – auch wenn es sich um den gleichen Tumortyp handelt – von Patient zu Patient unterschiedlich sein können. Und natürlich hat ein Tumor auch ein bestimmtes Microenvironment, mit dem er sich vor dem Immunsystem schützt. All das macht es so kompliziert, Therapeutika gegen Krebs zu entwickeln.

Aus diesem Grund gehen wir den individuellen Aspekt mit unserer iNeST-Plattform an. Wir sequenzieren den gesamten Tumor und schauen mithilfe von Algorithmen, welche Mutationen relevant für die Erkennung des Tumors sind. Aus denen wählen wir bis zu zwanzig Mutationen aus, gegen die wir dann einen entsprechenden Impfstoff herstellen.

Im Vergleich dazu nutzen wir für unsere FixVac-Plattform nicht-mutierte Antigene, die in bestimmten Krebstypen vorkommen, sogenannte Tumor-Associated Antigens, TAAs. Das heißt, wir wissen ganz genau, welchen FixVac-Ansatz wir für Melanome nehmen, welchen für Lungen-Tumore oder Prostata-Krebs.

Wann kommt der erste Krebs-Impfstoff auf den Markt?

Preußner » Ein Jahr kann ich Ihnen nicht nennen. Am weitesten in der Entwicklung sind bei uns bisher FixVac-Impfstoffe in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanomen. Die Idee dabei ist, dass die Checkpoint-Inhibitoren die T-Zellen unterstützen, indem sie quasi die Bremsen des Immunsystems abschalten. Unser Produktkandidat BNT111 zum Beispiel adressiert vier Melanom-spezifische Antigene und induziert dadurch eine Anti-Tumor-Immunantwort. Dieser mRNA-Impfstoff ist aktuell in der klinischen Phase 2.

In einer weiteren Phase-2-Studie behandeln wir mit unserer iNeST-Plattform Patienten mit kolorektalen Karzinomen, also Krebs in Dick- und Mastdarm. Genauer solche Patienten, die ein sehr hohes Risiko für ein Tumor-Rezidiv aufweisen. In ihrem Blut findet sich ein bestimmter Marker, circulating tumor DNA oder kurz ctDNA. Bei ctDNA-positiven Patienten ist klar, dass dort auch nach einer Operation noch Reste vom Tumor herumschwirren und dadurch die Gefahr eines Rezidivs erhöht ist. Sie erhalten zunächst eine Standard-Chemotherapie und werden anschließend mit iNeST BNT122 therapiert. Der personalisierte mRNA-Impfstoff gegen ihren individuellen Tumortyp soll Rezidive verhindern.

Die Alternative bislang war „Watchful waiting“ und regelmäßige Checks. Die Menschen wissen also, dass sie Hochrisiko-Patienten sind, dass ihr Krebs mit großer Wahrscheinlichkeit zurückkommt. Das ist eine enorme Last. Unser Ziel ist es, mit einer individualisierten Therapie auch die letzten Tumorherde im Körper zu vernichten.

Für diese Studie arbeiten wir in Deutschland mit dem Universitätsklinikum in Bochum zusammen, das das molekulare Colopredict-Register betreut. Dieses vereint Daten aus mehr als 100 Zentren in Deutschland, sodass Hochrisiko-Patienten schnell identifiziert werden können. Ein solches Screening ist bislang einzigartig.

Sie erwähnten eben bereits Algorithmen. BioNTech arbeitet bei der Entwicklung neuer Therapeutika mit KI-Systemen. Wie kann künstliche Intelligenz – oder Machine Learning – Wirkstoffe besser machen, auch im Hinblick auf personalisierte Medizin?

Preußner » Wir haben Algorithmen entwickelt, die gezielt nach Neo-Antigenen in Tumoren suchen. Dafür mussten wir dem System anfangs beibringen: Ist das eine Krebs-Mutation? Oder, und wir Menschen sind ja nicht mutationsfrei, stammt diese Mutation woanders her? Basierend auf dieser KI-basierten Software wollen wir in Zukunft Krebserkrankungen noch gezielter und schneller behandeln oder sogar die Entwicklung eines Tumors vorhersagen können. Das ist ein wirklich spannendes Projekt.

Außerdem setzen wir KI für sogenannte Advanced Analytics ein. Im Zusammenhang mit etwa Corona untersuchen wir besorgnis­erregende Virus-Mutationen und konnten so ein Frühwarnsystem etablieren. Dadurch können wir Risikovarianten möglichst früh entdecken und entsprechend reagieren, wie zum Beispiel Untersuchungen starten.

Insgesamt gelten mRNA-basierte Impfstoffe als nebenwirkungsarm. Dennoch gab es Fälle von Myokarditis und Perikarditis, die auf den Impfstoff von BioNTech zurückgeführt wurden. Wie geht BioNTech als Impfstoff-Entwickler mit solchen Nebenwirkungen um?

Preußner » Sie sprechen einen wichtigen Aspekt an. Wir bei BioNTech nehmen Verdachtsfälle von unerwünschten Ereignissen sehr ernst. Unsere Kollegen aus der Pharmakovigilanz-Abteilung beschäftigen sich sehr genau mit derartigen Fällen. Wir überwachen Verdachtsfälle von unerwünschten Ereignissen und sammeln relevante Informationen, um sie mit den Zulassungsbehörden weltweit zu teilen.

Wie erfahren sie denn davon?

Preußner » Über verschiedene Quellen. Eine Option ist das ständige Screenen aktueller Literatur. Zudem können Verdachtsfälle von Ärzten und Kliniken gemeldet werden. Ebenso kann es sein, dass ein Patient anruft und etwas erzählt, auch das wird an die Behörden weitergegeben. Alle Fälle, egal woher sie kommen, werden prozessiert. Wenn nötig, fragen die Pharmakovigilanz-Mitarbeiter nach. Allgemein werden alle Verdachtsfälle von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit zugelassenen Arzneien oder Therapien in Europa ohne Einschränkung in die zentrale europäische Datenbank für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die EudraVigilance-Datenbank der Europäischen Arzneimittel-Agentur, eingetragen und damit gemeldet.

Was genau geschieht, ganz konkret, wenn Sie solche Meldungen von Kliniken oder Gesundheitsbehörden bekommen?

Preußner » Sehr seltene Nebenwirkungen wie Myokarditis und Perikarditis, die Sie nannten, fallen oft erst auf, wenn entsprechend viele Menschen mit dem Impfstoff behandelt wurden. Wir screenen also die Fülle an Daten und schauen, wo verdächtige Signale auftauchen, beispielsweise zehn oder fünfzig Fälle eines unerwünschten Ereignisses auf eine Million behandelter Menschen. Uns interessiert: Häufen sich die Fälle in einer bestimmten Patientenpopulation, einer besonderen Altersgruppe, in einem speziellen Land? Wir sprechen mit den Ärzten, die die Patienten behandeln, wir diskutieren intern mit den Entwicklern und Prüf-Teams. Wir versuchen also zu verstehen: Was könnte die Ursache für diese Nebenwirkung sein?

Das war aber natürlich auch vor Corona schon so und ist ein standardisierter Prozess für alle zugelassenen Arzneien oder Therapien. Hier gibt es keine Einschränkung. In den Studien selbst können unerwünschte Ereignisse einfacher beschrieben und dokumentiert werden, sodass wir jederzeit einen Überblick über die Art und Schwere von Nebenwirkungen haben. Denn die Studienteilnehmer stehen unter ständiger Beobachtung. Diese Berichte erhalten die Behörden ebenso wie etwa die Ethikkommission. Aber auch nach der Zulassung evaluieren wir ständig Sicherheit und Effektivität unserer Therapien, nach dem oben genannten Schema. An diesem Prozedere hat sich nichts geändert, außer dass wir als Firma in der Pandemie ein deutlich höheres Volumen an Informationen zu stemmen hatten als vorher. An unserer globalen Phase-2/3-Wirksamkeitsstudie für unseren COVID-19-Impfstoff etwa haben mehr als 44.000 Menschen teilgenommen.

Dennoch ging alles unglaublich schnell. Wenn wir auf den Zulassungssprint der mRNA–Impfstoffe schauen – wir sprechen hier von Monaten im Vergleich zu Jahren, die eine Zulassung sonst gut und gerne dauert –, können die Erfahrungen der vergangenen zwei Jahre eine Blaupause für die Zukunft sein?

Preußner » Nun ja, das war schon eine außergewöhnliche Situation. Die Behörden mussten priorisieren, andere Dinge mussten hinten anstehen. In unserem Fall war es so, dass die Zulassungsbehörden ganz genau wussten, wann sie etwas von uns zu erwarten hatten. So konnten sie entsprechend planen, um die Daten dann sofort durchschauen zu können. Unsere Unterlagen wurden also prioritär behandelt und mussten nicht warten. Ob sich diese Erfahrungen tatsächlich irgendwann in schnelleren Zulassungsverfahren umsetzen lassen, müssen die Behörden beantworten. Aber ich denke, dass all das von allen Beteiligten einen besonderen Einsatz erfordert hat.

Vermutlich auch bei BioNTech.

Preußner » Ganz genau. Wir haben extra Schichtsysteme eingeführt. Die Teams haben nicht nur wochentags von 9 bis 5, sondern dann eben auch mal bis Mitternacht und an Wochenenden gearbeitet. Alles, damit die Studien und Tests rund um die Uhr laufen und Daten schnellstmöglich erhoben werden konnten. Viele Schritte, die sonst sequenziell laufen, haben wir parallel durchgeführt, um Wartezeiten zu reduzieren und – wo irgend möglich – Prozesse zu beschleunigen. In die Karten gespielt hat uns hier die Zeitverschiebung zum Standort unseres Kollaborationspartners Pfizer. Wenn wir tagsüber unsere Tests durchgeführt hatten, übergaben wir die Daten abends. Pfizer erhielt sie morgens oder mittags und konnte direkt weitermachen, während wir schlafen gingen. Das ganze System war auf Effizienz und Tempo getrimmt, ob bei der Entwicklung oder Zulassung, ohne dabei Abkürzungen zu nehmen.

Die COVID-19-Impfstoffe sind daher nicht „schlechter“ zugelassen oder weniger geprüft, alles ging nur deutlich schneller, musste deutlich schneller gehen. Das war ein besonderer Kraftakt für das gesamte Team. Aber es war ja auch ein außergewöhnliches Jahr.

Interview: Sigrid März



Zur Person

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Liane Preußner arbeitet seit 2019 als Vice President für die Klinische Entwicklung beim Mainzer Biopharma-Unternehmen BioNTech und betreut dort die Entwicklung von Zelltherapien sowie individualisierten Krebsimpfstoffen für verschiedene onkologischen Anwendungen. Zuvor war die Medizinerin bereits bei unterschiedlichen Pharma- und Biotech-Firmen aktiv, zuletzt bei Miltenyi Biotec.